Kalıtsal nonpolipoz kolorektal kanser (HNPCC), aynı zamanda Lynch sendromu olarak da bilinir, kolon kanseri ve ayrıca endometrial kanser (ikinci en yaygın), yumurtalık, mide, ince bağırsak, hepatobiliyer sistem, üst idrar yolu, beyin ve cilt dahil diğer kanserlerle yüksek riskle ilişkili otozomal baskın bir genetik durumdur. Bu kanserler için artmış risk, DNA yanlış eşleşme onarımını bozan kalıtsal mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. Bu, bir tür kanser sendromudur.
Lynch sendromunun belirtileri
Kanser riski
Lynch sendromu ile ilişkili kanserler için yaşam boyu risk ve ortalama tanı yaşı
| Kanser Türü | Yaşam Boyu Risk (%) | Tanıdaki Ortalama Yaş (yıl) |
| Kolorektal | 52-58 | 44-61 |
| Endometrial | 25-60 | 48-62 |
| Gastrik | 6-13 | 56 |
| Yumurtalık | 4-12 | 42.5 |
Yukarıdaki tabloda yer alan kanser türlerine ek olarak, Lynch sendromunun ayrıca ince bağırsak kanseri, pankreas kanseri, üreter/ren pelvis kanseri, safra yolu kanseri, beyin kanseri ve seboreik neoplazilere karşı artmış bir risk sağladığı anlaşılmaktadır. Prostat kanseri ve meme kanseri için de Lynch sendromuyla ilişkilendirilmiş artmış risk bulunmaktadır, ancak bu ilişkinin tam olarak anlaşılması gerekmektedir.
Kolon kanserlerinin üçte ikisi proksimal kolonda meydana gelir ve yaygın belirtiler arasında dışkıda kan, ishal veya kabızlık ve istem dışı kilo kaybı yer alır. Kolorektal kanser tanısı için ortalama yaş, Amsterdam kriterlerini karşılayan aile bireyleri için 44’tür. Endometrial kanser tanısının ortalama yaşı yaklaşık 46 yıldır. HNPCC’li kadınlar arasında hem kolon hem de endometrial kanser olan yaklaşık yarısı, önce endometrial kanser ile kendini göstereceğinden endometrial kanser, Lynch sendromundaki en yaygın sentinelsel kanserdir. Endometrial kanserin en yaygın belirtisi anormal vajinal kanamadır. HNPCC’de gastric kanserin tanı yaşı ortalama 56 olup, en yaygın rapor edilen patoloji intestinal tip adenokarsinomdur. HNPCC ile ilişkili yumurtalık kanserlerinin tanı yaşı ortalama 42.5 yıldır; yaklaşık %30’u 40 yaşından önce tanı almaktadır.
Kanser oranında önemli değişkenlik, söz konusu mutasyona bağlı olarak bulunmuştur. 75 yaşına kadar kolorektal kanser, endometrial kanser, yumurtalık kanseri, üst gastrointestinal (gastrik, duodenal, safra kanalı veya pankreas), idrar yolu kanserleri, prostat kanseri ve beyin tümörlerinin riskleri sırasıyla şöyleydi: MLH1 mutasyonları için risk %46, %43, %10, %21, %8, %17 ve %1; MSH2 mutasyonları için %57, %17, %10, %25, %32 ve %5; MSH6 mutasyonları için %15, %46, %13, %7, %11, %18 ve %1 olarak bulunmuştur.
| Gen | Yumurtalık kanseri riski | Endometrial kanser riski |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2/EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16-26% |
| PMS2 | 6% (toplam risk) | 15% |
Genetik
HNPCC, otozomal baskın bir şekilde kalıtılır. HNPCC’nin belirgin özelliği, DNA yanlış eşleşme onarımındaki defektlerdir; bu durum, tek nükleotid değişiklikleri ve mikrosatellit instabilitesinin (MSI-H – H “yüksek” demektir) yükseltilmiş oranlarına yol açar. MSI, patoloji laboratuvarında kanser örneklerinde tanımlanabilir. Çoğu durumda, sitosin ve adeninin nükleobazlarının dinükleotid tekrarlarının uzunluklarındaki değişikliklerle sonuçlanır (dizi: CACACACACA…).
HNPCC’de yer alan 4 ana gen, normalde dimer oluşturan proteinleri kodlar:
- MLH1 proteini, PMS2 proteini ile dimerleşerek MutLα oluşturur; bu yapı, DNA helikazı, tek sarmallı DNA bağlama proteini (RPA) ve DNA polimerazları gibi yanlış eşleşme onarımında görev alan diğer proteinlerin bağlanmasını koordine eder.
- MSH2 proteini, hataları tarayan bir protein olan MSH6 proteini ile dimerleşir ve yanlış eşleşmeleri kaydeder.
Her iki proteinin dimeri için genlerin bozulması, protein işlevini de etkilemektedir. Bu 4 gen, hata düzeltme (yanlış eşleşme onarımı) ile ilgilidir, bu nedenle genlerin işlevselliğindeki bozulma, DNA kopyalama hatalarının düzeltilmesini engelleyebilir ve HNPCC’ye yol açabilir. HNPCC’nin DNA yanlış eşleşme onarım yolunda yer alan diğer genlerde bulunan diğer mutasyonlarla ilişkili olduğu bilinmektedir:
| OMIM adı | HNPCC ile ilişkili genler | HNPCC ailelerinde mutasyon sıklığı | Lokus | İlk yayın |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 ( 120435) | MSH2/EPCAM | yaklaşık %60 | 2p22 | Fishel 1993 |
| HNPCC2 ( 609310) | MLH1 | yaklaşık %30 | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
| HNPCC5 | MSH6 | %7-10 | 2p16 | Miyaki 1997 |
| HNPCC4 | PMS2 | nispeten nadir | 7p22 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC3 | PMS1 | vak’a raporu | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC6 | TGFBR2 | vak’a raporu | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | tartışmalı | 14q24.3 |
HNPCC’li çoğu insan, bu durumu bir ebeveyninden miras alır. Ancak, eksik penetrans, değişken kanser tanı yaşı, kanser riski azalması veya erken ölüm nedeniyle, HNPCC gen mutasyonu taşıyan herkesin kanser geçiren bir ebeveyni olmayabilir. Bazı kişiler, geni miras almadan yeni bir nesilde HNPCC geliştirir. Bu kişiler genellikle erken yaşta kolon kanseri geliştirdikten sonra tanımlanır. HNPCC’li ebeveynlerin her bir çocuğa genetik mutasyon geçirme olasılığı %50’dir. Ayrıca, MMR genlerinden birinde zararlı bir mutasyonun yalnızca kanser oluşturmak için yeterli olmadığı, kanserin oluşabilmesi için diğer tümör baskılayıcı genlerde daha fazla mutasyon gerçekleşmesi gerektiği de önemlidir.
Lynch sendromu tanısı
Lynch sendromu tanısı, MMR genlerinden (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) veya EPCAM geninde bir germline DNA mutasyonu olan kişilere uygulanır ve bu tanı genetik testler ile belirlenir. Germline genetik testi için adaylar, Amsterdam Clinical Criteria ve Bethesda Guidelines gibi klinik kriterlere göre veya tümör analiziyle immünhistokimyasal (IHC) veya mikrosatellit instabilitesi (MSI) testleri ile belirlenebilir. ABD’de, profesyonel dernekler tüm kolon kanseri için MSI veya IHC testinin Lynch sendromu taraması için yapılmasını önermektedir, ancak maliyet ve kaynak sınırlamaları nedeniyle bu her zaman gerçekleştirilememektedir. Genetik test, ticari olarak mevcuttur ve bir kan testi ile gerçekleştirilir.
İmmünhistokimya
İmmünhistokimya (IHC), Lynch sendromu ile ilişkili tümörlerde anormal yanlış eşleşme onarım (MMR) protein ifadesini tespit etmek için kullanılabilen bir yöntemdir. Lynch sendromu tanısı koymasada, germline test alması gereken kişilerin belirlenmesine yardımcı olabilir. IHC testinin uygulanmasına yönelik iki yöntem, yaşa dayalı test ve tüm bireyler için evrensel testtir. Şu anda hangi tarama yönteminin kullanılacağı konusunda geniş bir görüş birliği yoktur. IHC için yaşa dayalı test, kısmen maliyet-fayda analizleri nedeniyle önerilmiştir, oysa tüm kolorektal kanser hastaları için evrensel test, Lynch sendromu olan kişiler arasından kaçırılma olasılığını azaltır. Maliyet sorununu aşmak için, araştırmacılar tümörlerin mikroskop altında görünüşüne dayanarak doğrudan MSI veya IHC’yi tahmin etmeye çalışmaktadırlar, herhangi bir moleküler test yapmaksızın.
Mikrosatellit Instabilitesi
DNA yanlış eşleşme onarım sistemlerindeki mutasyonlar, DNA içinde tekrarlayan iki veya üç nükleotid içeren bölgeleri iletmede zorluklara yol açarak mikrosatellit instabilitesine (MSI) neden olabilir. MSI, hem tümör doku örneğinden hem de normal doku örneğinden DNA ekstraksiyonu yapıldıktan sonra mikrosatellit bölgelerinin PCR analizi ile belirlenir. MSI analizi, Lynch sendromu olabilecek bireyleri belirlemek ve onları daha ileri testlere yönlendirmek için kullanılabilir.
Sınıflandırma
MSI-H (mikrosatellit instabilitesi – MSI) kanserleri için histopatolojik kriterlerle tanınabilen üç ana grup bulunmaktadır:
- sağ tarafta kötü diferansiye kanserler
- sağ tarafta mukinöz kanserler
- herhangi bir bölgede belirgin intraepitelyal lenfosit (TIL) düzeyi gösteren adenokarsinomlar
Histopatolojik kriterlerin, histolojiden MSI’yi tespit etmek için yeterince duyarlı olmadığı, ancak araştırmacıların histolojiden MSI’yi tahmin etmek için yapay zeka kullanmaya çalıştıkları bildirilmektedir.
Ayrıca, HNPCC, Lynch sendromu I (ailevi kolon kanseri) ve Lynch sendromu II (diğer gastrointestinal sistem veya üreme sistemi kanserleri ile ilişkili HNPCC) olarak ikiye ayrılabilir.
Önleme
Tarama testi
Amsterdam kriterlerini karşılayan aileler için genetik danışmanlık ve genetik test önerilmektedir, tercihen kolon kanserinin başlamasından önce.
Kolon kanseri
Lynch sendromu veya LS ile ilişkili genlere sahip bireylerde izleme için önleyici bir yöntem olarak kolonoskopi önerilmektedir. Özellikle, MLH1 ve MSH2 mutasyon taşıyıcıları için kolonoskopilere 20-25 yaşlarında ve MSH6 ve PMS2 mutasyon taşıyıcıları için 35 yaşında başlanması önerilmektedir. Lynch sendromu hastaları için kolonoskopik izleme, 1-2 yıllık aralıklarla yapılmalıdır.
Endometrial/Yumurtalık kanseri
Yıllık yumurtalık ve endometrial kanser taraması için vajinal ultrason, endometrial biyopsi ile veya olmadan önerilmektedir. Lynch sendromu olan kadınlar için, yumurtalık kanseri taraması amacıyla yıllık CA-125 kan testi yapılabilir; ancak, bu testin mortaliteyi azaltma etkinliği hakkında sınırlı veri mevcuttur.
Diğer kanserler
Lynch sendromu olanların doktorlarıyla tartışabilecekleri diğer kanserlerin erken tespiti veya gelişme olasılığını azaltma stratejileri de bulunmaktadır, ancak bunların etkililiği net değildir. Bu opsiyonlar arasında:
- Mide ve ince bağırsak kanserlerini tespit etmek için üst endoskopiler, en erken 30 yaşından itibaren her 3-5 yılda bir (tercihen araştırma ortamında)
- Mesane kanserini tespit etmek için yıllık idrar tahlili, en erken 30 yaşından itibaren (tercihen araştırma ortamında)
- Cerebral sinir sistemi (beyin veya omurilik) kanserlerini tespit etmek için yıllık fiziksel ve nörolojik muayeneler, en erken 25 yaşından itibaren
Amsterdam kriterleri
Aşağıdaki kriterler, moleküler genetik testler için yüksek riskli adayları belirlemekte kullanılan Amsterdam kriterleridir:
Amsterdam I Kriterleri (tüm madde noktalarının karşılanması gerekmektedir):
- Kolorektal kanser tanısı konmuş üç veya daha fazla aile üyesi, bunlardan birisi diğer ikisinin birinci derece (ebeveyn, çocuk, kardeş) akrabasıdır
- İki ardışık etkilenen nesil
- 50 yaşının altında tanı konmuş bir veya daha fazla kolon kanseri
- Ailevi adenomatöz polipoz (FAP) dışlanmıştır
Amsterdam II kriterleri 1999’da geliştirilmiş ve Lynch sendromu tanı duyarlılığını endometriyum, ince bağırsak, üreter ve renal pelvis kanserlerini de dahil ederek artırmıştır.
Amsterdam II Kriterleri (tüm madde noktalarının karşılanması gerekmektedir):
- HNPCC ile ilişkili kanserler taşıyan üç veya daha fazla aile üyesi, bunlardan birisi diğer ikisinin birinci derece akrabasıdır
- İki ardışık etkilenen nesil
- 50 yaşının altında tanı konmuş bir veya daha fazla HNPCC ile ilişkili kanser
- Ailevi adenomatöz polipoz (FAP) dışlanmıştır
Cerrahi
Ovaryan veya endometrial kanserin gelişmesini önlemek için profilaktik histerektomi ve salpingo-ooforektomi (rahim, fallop tüpleri ve yumurtalıkların çıkarılması) yapılabilir.
Lynch sendromunun tedavisi
Cerrahi, HNPCC için öncelikli tedavi olmaya devam etmektedir. Kolorektal kanser geliştiren Lynch sendromu hastaları ya kısmi kolektomi ya da ileorektal anastomoz ile total kolektomi ile tedavi edilebilirler. Kısmi kolektomi sonrası kolorektal kanser riski arttığı ve her iki cerrahi sonrası yaşam kalitesinin benzer olduğu göz önüne alındığında, total kolektomi HNPCC için özellikle genç hastalar için tercih edilen tedavi olabilir.
HNPCC ile ilişkili kolorektal tümörler için 5-fluorouracil tabanlı adjuvan tedavilerin faydalarına dair devam eden bir tartışma mevcuttur; özellikle I ve II aşamalarındaki tümörler için.
Anti-PD-1 antikor tedavisi etkili olabilir. Anti-PD-1 tedavisi ile checkpoint blokajı artık ileri düzey MSI-H kolorektal kanser için tercih edilen ilk tedavi yöntemidir.
