Macitentan, esas olarak pulmoner arteriyel hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılan bir ağızdan alınan ilaçtır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon, akciğerlere kan akışı sağlayan arterlerde yüksek tansiyon ile karakterize edilen yaşamı tehdit eden bir durumdur. 2013 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan macitentan, endotelin reseptör antagonistleri olarak bilinen bir ilaç sınıfına aittir.
Macitentan, hem Avrupa hem de Amerika Birleşik Devletleri’nde Opsumit markası altında piyasaya sürülmektedir.
Endotelin nedir ve pulmoner arterler üzerinde nasıl bir etkisi vardır?
Endotelin-1 (ET-1), kan damarlarının daralmasına neden olan güçlü bir vazokonstriktördür. Endotelin-1, pulmoner arteriyel hipertansiyonun patogenezi üzerinde önemli bir rol oynamaktadır ve şunları teşvik etmektedir:
- Sürekli vazokonstriksiyon
- Düz kas hücrelerinin proliferasyonu
- Fibrozis (kan damarlarının skarlaşması)
- İltihaplanma
ET-1 etkilerini, vasküler hücrelerin üzerinde bulunan iki ana reseptör alt tipi ile bağlanarak gösterir:
- Endotelin reseptör tipi A (ETA): Bu reseptör tipi esas olarak vasküler düz kas hücrelerinde bulunur ve vazokonstriksiyon ile proliferasyonu yönetir.
- Endotelin reseptör tipi B (ETB): Bu reseptör tipi hem endotelyal hem de düz kas hücrelerinde yer alır. ETB’nin çift yönlü işlevleri vardır: endotelyal hücrelerde vazodilatasyonu ve ET-1 temizlenmesini teşvik eder; düz kas hücrelerinde ise vazokonstriksiyona katkıda bulunur.
Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan kişilerde, ET-1 seviyeleri hem plazmada hem de akciğer dokusunda önemli ölçüde yüksektir, bu da aşırı vazokonstriksiyon ve vasküler yeniden şekillenmeye yol açar.
Macitentan endotelin reseptörleri ile nasıl etkileşimde bulunur?
Macitentan, hem ETA hem de ETB reseptörlerine yüksek afinitesi olan çift endotelin reseptör antagonistidir. Ancak, bu ilacın farmakolojik etkisi, endotelin-1’in patojenik etkilerini engellemeye daha yatkındır, ETB aracılı vazodilatasyonu ve ET-1 temizlenmesini en aza indirger.
1. ETA ve ETB reseptörlerinde rekabetçi antagonizma
Macitentan, ETA ve ETB reseptörlerine bağlanır ve ET-1’in bu reseptörleri aktive etmesini engeller. Bu etki şunları sonuçlandırır:
- Vazokonstriksiyonun inhibe edilmesi
- Düz kas proliferasyonunun baskılanması
- Vasküler fibrozis ve iltihabın azaltılması
Macitentan ilacı, ETA reseptörleri üzerinde ETB reseptörlerine göre daha yüksek bir seçiciliğe sahiptir. Bu nedenle, bu ilaç, ET-1’in (ETA tarafından aracılık edilen) zararlı etkilerini, endotelyal ETB reseptörleri tarafından aracılık edilen yararlı etkilerden daha fazla engelleyebilir.
2. Yavaş reseptör disosiyasyon kinetiği
Eski endotelin reseptör antagonistleri olan bosentan ilaçlarına kıyasla, macitentan yavaş reseptör disosiyasyon kinetiği gösterir; bu, reseptöre uzun süre bağlı kalması anlamına gelir. Bu etki, daha sürekli bir reseptör bloke sağlar, endotelin sinyalizasyonunun daha tutarlı kontrolünü sağlar ve daha iyi vasküler yeniden şekillendirme önlemi alabilir.
3. Macitentanın metaboliti ve genişletilmiş aktivitesi
Emildikten sonra, macitentan karaciğerde sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) enzim sistemi aracılığıyla metabolizmaya uğrayarak ACT-132577 adı verilen aktif bir metabolit oluşturur. Bu metabolit, benzer endotelin reseptör blokajı aktivitesine sahip, daha uzun bir yarı ömre (yaklaşık 48 saat) sahiptir ve genel farmakolojik etkiye önemli ölçüde katkıda bulunur.
Bu ilaç ve aktif metaboliti, uzun süreli endotelin reseptör antagonizmasını garanti eder, bu da günde bir kez dozaj alma imkanı tanır.
Macitentan ilacının etki mekanizmasının sonuçları
Macitentanın farmakodinamik ve farmakokinetik etkileri, pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde çeşitli avantajlar sağlar:
1. Gelişmiş hemodinamik durum
Vazokonstriktif ve proliferatif sinyali engelleyerek, macitentan pulmoner vasküler direnci düşürür ve sağ ventrikül fonksiyonunu iyileştirir. Bu sayede belirtilerin hafiflenmesine yardımcı olur ve hastalığın ilerlemesini geciktirir.
2. Hastalığın ilerlemesini yavaşlatma
SERAPHIN gibi klinik çalışmalar, macitentan ilacının pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında morbidite ve mortaliteyi anlamlı bir şekilde azalttığını ve pulmoner vaskülasyondaki yapısal değişiklikleri yavaşlattığını göstermiştir.
3. Daha iyi tolerans
Bu ilaç günde bir kez alınacak şekilde tasarlanmıştır, bu da hastaların tedavi planını hatırlamalarını ve buna bağlı kalmalarını kolaylaştırmaktadır. Ayrıca, macitentan daha güvenli bir seçenektir; diğer seçeneklere göre daha az risk veya yan etkiye sahiptir. Bu faktörler hastaların tedavi rejimine daha tutarlı bir şekilde uymalarına yardımcı olur ve daha iyi tedavi sonuçları elde etmelerini sağlar.
