DNA aşıları, genellikle üçüncü nesil aşılar olarak adlandırılır, bakterilere, parazitlere, virüslere ve potansiyel olarak kanserle mücadele etmek için konakta immünolojik bir yanıt oluşturmak amacıyla tasarlanmış DNA kullanır.
Geleneksel aşılar
Mevcut küresel nüfusa sunulan aşılar arasında kızamık, kabakulak, rubella, mevsimsel grip virüsü, tetanoz, çocuk felci, Hepatit B, serviks kanseri, difteri, boğmaca ve dünyanın bazı bölgelerine özgü diğer hastalıklar için aşılar bulunmaktadır.
Bu aşıların çoğu, konakta antijen-spesifik adaptif immün yanıtlar oluşturarak bağışıklık sağlar.
Daha spesifik olarak, bu aşılar bağışıklık sistemini patojenden kaynaklanan epitoplara maruz bırakarak, bağışıklık sisteminin gelecekte bu patojeni tanıyıp saldırabilen antikorlar geliştirmesini sağlar.
Geleneksel aşılar, çok sayıda son derece bulaşıcı hastalığın yayılmasını önlemede kritik olmasına rağmen, bu aşıların üretimi genellikle araştırmacıların canlı patojenlerle çalışmasını gerektirir. Bu patojenlerle çalışmak, aşıyı geliştiren kişiler için güvenlik endişeleri doğurabilir ve bu patojenlerden bulaşma riski de söz konusudur.
Geleneksel aşıların geliştirilmesiyle ilgili zorluklar, hem bulaşıcı hem de bulaşıcı olmayan hastalıklar için kullanılabilecek çeşitli alternatif aşı yaklaşımlarının araştırılmasına yol açmıştır.
Bununla birlikte, dikkat çeken bir alternatif aşı DNA tabanlı aşıdır. DNA tabanlı aşı, geleneksel aşılarla karşılaştırıldığında daha stabil, maliyet etkin ve daha kolay işlenebilir bir seçenek olarak değerlendirilir.
DNA aşıları nasıl çalışır?
Diğer her türlü aşı gibi, DNA aşıları da adaptif bir immün yanıt oluşturur. Herhangi bir DNA aşısının temel çalışma prensibi, hedeflenen patojenden kaynaklanan bir proteinin kodlandığı DNA plazmidinin kullanılmasıdır.
Plazmid DNA (pDNA) uygun fiyatlı, stabil ve görece güvenli olduğu için, bu virüs-dışı platform gen taşıma için mükemmel bir seçenek olarak değerlendirilir. pDNA sağlamak için kullanılan bazı farklı virüs vektörleri arasında onko-retrovirüsler, lentivirüsler, adenovirüsler, adenovirüs ile ilişkilendirilmiş virüsler ve Herpes simplex-1 yer almaktadır.
Bir DNA aşısının intramüsküler enjeksiyonu yapıldığında, pDNA myositleri hedef alır. DNA aşıları ayrıca keratinositleri hedef almak için subkütan veya intradermal enjeksiyon yoluyla da uygulanabilir. Enjeksiyon yerinden bağımsız olarak, pDNA myositleri veya keratinositleri enfekte eder. Bu hücreler daha sonra apoptoz yaşayacaktır.
Apoptoz geçiren bir hücre, apoptotik cisimler olarak bilinen küçük zarla kaplı parçacıkları serbest bırakır. Bu apoptotik cisimler, olgunlaşmamış dendritik hücreler (iDC) tarafından hücresel kalıntıların endositozunu tetikler. iDC’nin faaliyeti, yalnızca majör histokompatibilite kompleksi sınıf II (MHCII) tarafından sunulan ekzogen antijenlerin üretilmesini başlatabilir.
Antijenin MHCII’ye sunulması, CD4+ yardımcı T hücrelerini aktive eder, bu da B hücrelerinin uyarılmasına katkıda bulunur ve nihayetinde humoral immün yanıtın oluşturulmasını sağlar. Bu humoral immün yanıt, CD8+ T hücreleri üretimini aktive etmek için gereklidir.
Myositlere veya keratinositlere etki etmenin yanı sıra, herhangi bir DNA aşısı uygulama yolu, enjeksiyon yerinde bulunan antijen sunan hücreleri (APC) de enfekte edebilir. Bu doğrudan enfeksiyon yolu, endojen transgen ifadesini ve hem MHCI hem de MHCII aracılığıyla antijenin paralel sunumunu sağlar, böylece hem CD8+ hem de CD4+ T hücreleri elde edilir.
Hangi DNA aşıları şu anda geliştirilmekte?
Şu anda, insanlar için yaygın kullanıma onaylanmış DNA aşısı yoktur. Ancak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve ABD Tarım Bakanlığı (USDA) tarafından veterinerlik kullanımına onaylanmış birkaç DNA tabanlı aşı bulunmaktadır; bunlar arasında atlarda Batı Nil virüsüne karşı bir aşı ve köpekler için bir melanom aşısı yer almaktadır.
DNA tabanlı aşılar henüz kamuya açık olarak kullanım için onaylanmamış olsa da, DNA aşıları üzerinde birkaç devam eden insan klinik denemesi gerçekleştirilmiştir. ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi’ne göre, şu anda ABD’de 160’tan fazla farklı DNA aşısı insan klinik denemelerinde test edilmektedir. Bu denemelerin yaklaşık %62’sinin kanser aşılarına, %33’ünün ise insan bağışıklık yetmezliği virüsüne (HIV) karşı aşılar için uygulandığı tahmin edilmektedir.
DNA aşıları üzerine yapılan ilk klinik denemelerden biri, HIV’e karşı DNA aşısının potansiyel terapötik ve profilaktik etkilerini araştırmıştır. Bu denemede belirli bir düzeyde immünojenite tespit edilmesine rağmen, önemli bağışıklık tepkimeleri saptanamamıştır. HIV’in yüksek değişkenliği, bu virüsün ev sahibi bağışıklık sistemine çeşitli mekanizmalarla girmesini sağlar.
Bu nedenle, HIV’e karşı DNA tabanlı bir aşı geliştirmek isteyen bilim insanları, en iyi DNA aşısını tasarlamak için çeşitli önceliklendirme stratejilerinin, destekleyici ajanların ve değiştirilen enjeksiyon takvimlerinin dikkatlice değerlendirilmesi gerektiğini keşfetmişlerdir.
Gelecek yönelimler
Dünya genelinde birçok DNA tabanlı aşı şu anda insanlarda test edilmekte olsa da, bu aşı yaklaşımının klinik uygulama kapasitesine dönüştürülmesi önünde birkaç zorluk bulunmaktadır. DNA aşılarıyla ilgili en büyük zorluklardan biri, daha büyük hayvanlar ve insanlar üzerindeki düşük immünojeniteleridir.
Araştırmacılar, DNA tabanlı aşıların immünojenitelerinin artırılması için ortalama bir insanın vücuduna en az 5 ila 20 mg DNA enjekte edilmesi gerektiğine inanmaktadır. DNA tabanlı aşıların bir diğer zorluğu, transkripsiyonu optimize etmektir; bu, hibrit viral/eukaryotik promoterin veya antijen kodonlarının optimize edilmesi gibi çeşitli parametrelerin entegrasyonu ile başarılabilir.
Bir araya getirildiğinde, ideal bir DNA aşısı, hücre dışı bozulmayı önleyecek ve hedef hücrelerin çekirdeğine başarılı bir şekilde girerek uzun süreli bir immün yanıtı teşvik edecektir.
