Methotreksat, doktorların çok farklı iki nedene yönelik kullandığı uzun süreli bir ilaçtır. Yüksek dozlarda, doktorlar methotreksatı belirli kanserleri tedavi etmek için kullanır. Enflamatuar hastalıklar için kullanılan düşük haftalık dozlarda ise methotreksat, hastalık modifiye edici anti-romatizmal bir ilaç olarak ve sedef hastalığı ile bazı diğer bağışıklık bozukluklarının tedavisi için etki gösterir. Uygulamada, methotreksat genellikle eklem şişkinliğini ve cilt hastalığını daha eski alternatif ilaçlardan daha iyi kontrol eder, bu yüzden birçok uzman hala önce bununla başlamaktadır.
Methotreksat ilacı aynı zamanda Metoject, Ledertrexat, Maxtrex, Metex, Rheumatrex veya Trexall gibi ticari adlarla da satılmaktadır.
Methotreksat ilacının etki mekanizması
Methotreksat, folat antagonisti bir ilaçtır. İlaç alındıktan sonra vücut, methotreksatın bir kısmını hücreler içinde uzun ömürlü poliglutamat formlarına dönüştürür. Bu formlar, folat yolunda önemli olan dihidrofolat redüktazı ve nükleotid yapımıyla metilasyon kofaktörleri için önemli diğer adımlar dahil olmak üzere enzimleri inhibe eder. Enflamatuar hastalıklar için kullanılan düşük haftalık dozlarda methotreksat, ayrıca yerel anti-inflamatuar sinyalleri (örneğin adenozin) artırır ve immün hücrelerin proliferasyonunu ve enflamatuar aracılar üretimini azaltır. Bu birleşik etkiler, enflamasyonu azaltır ve doku hasarını yavaşlatır.
Methotreksat ilacının yan etkileri
Methotreksatın başlıca yan etkileri şunlardır:
- Gastrointestinal problemler: bulantı, kusma, ishal, ağız yaraları, stomatit.
- Karaciğer etkileri: yükselmiş karaciğer enzimleri, fibrozis veya siroz riski (doğru izleme ile nadir).
- Kanın (kemik iliği) etkileri: düşük beyaz kan hücresi sayısı, düşük trombositler, anemi, nadiren panstitaopeni.
- Akciğer etkileri: akut veya subakut interstisyel pnömonit ve diğer pulmoner reaksiyonlar.
- Enfeksiyon riski: ciddi bakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlara daha duyarlıdır.
- Saç ve cilt: saç incelmesi, cilt döküntüsü, fotosensitivite; nadir ciddi cilt reaksiyonları.
- Üreme etkileri ve doğum kusurları: embryo-fetal toksisite ve fertilite kaybı.
- Böbrek etkileri: böbrek fonksiyonunda bozulma ve nadiren akut böbrek yetmezliği (yüksek dozla).
- Sinir sistemi etkileri: nadir nörotoksisite (özellikle yüksek veya intratekal dozlarla).
- Diğer yan etkiler: yorgunluk, baş ağrısı ve ikincil maligniteler (nadir).
Sonraki bölümde yan etkileri açıklayacak ve onları nasıl önleyeceğinize veya azaltacağınıza dair rehberlik edeceğiz.
1. Gastrointestinal toksisite: bulantı, kusma, ishal, ağız yaraları
Methotreksat, bağırsak ve ağız içindeki hızlı bölünen hücrelerle etkileşime girer çünkü bu hücreler normal onarım ve yenilenme için folat yollarına ihtiyaç duyar. Folat azalması ve yerel mukozal toksisite ağız yaralarına ve bulantıya neden olur.
Kanser dışı durumlar için haftada bir düşük doz alan kişilerde bulantı, kusma ve stomatit yaklaşık %10 oranında görülmektedir. Mukokutanöz belirtiler (ağız yaraları, döküntü) daha yüksek oranda (yaklaşık %30) ortaya çıkar.
Bu riski azaltmanın yolları:
- Doktorunuzun reçete ettiği folik asit veya folinik asidi alın. Çok sayıda deneme ve sistematik inceleme, folik asit takviyesinin gastrointestinal ve mukozal yan etkileri azaltırken tedavi etkinliğini düşürmediğini göstermektedir. Tipik rejimler günde 1 mg veya methotreksattan ayrı bir günde tek bir 5 mg haftalık doz almaktır; uzmanınızın talimatlarına uyun.
- Ağız yan etkileri devam ederse parenteral (enjeksiyon) methotreksat kullanın; enjeksiyon genellikle daha az bulantıya neden olur.
- Doktorunuza, bulantıyı önleyici önlemler ve ağız bakımı (tuz ve karbonat ile ağız gargaraları, topikal jeller) hakkında sorun.
- Uzman doktorunuz reçete etmediği sürece methotreksat ilacı günlük almayın; hata ile günlük doz almak ciddi toksisiteye neden olur. Ürün etiketi, ölümcül doz hataları hakkında güçlü uyarılar yapmaktadır.
2. Karaciğer toksisitesi: transaminaz yükseklikleri, fibrozis (uzun dönemde)
Methotreksat karaciğerin folat depolarını azaltır ve karaciğer hücrelerini strese sokan mitokondriyal ve metabolik değişikliklere neden olabilir. Tekrarlayan transaminaz yükseklikleri karaciğer hücresinin stresini yansıtır; methotreksatın çok büyük birikimli maruziyeti veya ek risk faktörleri ile fibrozis gelişebilir.
Klinik deneme meta-analizleri ve gözlemsel veriler, karaciğer enzim anormalliklerinin yaygın olduğunu göstermektedir. Methotreksat kullananlarda karaciğer yan etki oranı yaklaşık %11’dir. Uzun dönem ciddi yan etkiler olarak siroz nadirdir.
Bu riski azaltmanın yolları:
- Alkol tüketiminden kaçının; alkol karaciğer hasarı riskini önemli ölçüde artırır.
- Karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirin ve ardından düzenli izleme yapın (sıklığı rehberliğe ve diğer risk faktörlerinize bağlıdır). Eğer transaminazlar sürekli artıyorsa, doktorunuz dozu durdurabilir veya azaltabilir ve diğer karaciğer nedenlerini araştırabilir.
- Reçete edilen folik asit takviyesini alın; çalışmalar folik asidin karaciğerle ilgili yan etkileri azalttığını göstermektedir.
- Kronik viral hepatit, yağlı karaciğer hastalığı, aşırı alkol kullanımı veya diğer karaciğer hastalığınız varsa, alternatif ilaçları tartışın – doktorunuz farklı bir ilaç seçebilir.
- En düşük etkili dozu kullanın ve eğer problemler devam ederse parenteral yolu düşünün.
3. Kemik iliği baskısı: düşük beyaz kan hücreleri, anemi, düşük trombositler, nadir panistopeini
Methotreksat, kemik iliği öncü hücrelerinde ve diğer hızlı bölünen hücrelerde DNA sentezini inhibe eder; folat azalması bu etkiyi büyütür.
Klinik olarak önemli panistopeini nadirdir ancak gerçektir. İncelemeler, romatoid artrit tedavisinde methotreksat kullanan kişilerin yaklaşık %1-2’sinde klinik olarak önemli kemik iliği baskısı bildirmektedir. Risk daha yüksek dozlarda, böbrek bozukluğu, etkileşimli ilaçlar ve doz hataları ile artar.
Bu riski azaltmanın yolları:
- Düzenli eksiksiz kan sayımı testleri yapın.
- Folik asit takviyesi alın; folat takviyesi hematolojik toksisitede azalma sağlar.
- Methotreksat seviyelerini artıran etkileşimli ilaçlardan kaçının (örn. bazı nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar yüksek dozlarda böbrek atılımını azaltabilir).
- Böbrek fonksiyonu azalmış kişilerde dozu ayarlayın; böbrek fonksiyonunuz ciddi şekilde bozulmuşsa methotreksat kullanmaktan kaçının.
- ateş, ağız yaraları, ciddi morarmalar veya kanama gelişirse hemen doktorunuza başvurun ve kan testleri yaptırın.
4. Pulmoner toksisite: akut veya subakut interstisyel pnömonit
Bu yan etki nadirdir. Tipik belirtiler kuru öksürük, nefes darlığı ve ateştir.
İlacınızı almaya başlamadan önce daha önceden bir akciğer hastalığınız varsa doktorunuza bildirin.
Öksürük, nefes darlığı veya ateş hissederseniz, hemen doktorunuza bilgi verin. Doktorlar methotreksata bağlı pnömoniti şüpheleniyorlarsa, ilacı durduracaklar ve çoğunlukla kortikosteroid ilaçlarla tedavi edeceklerdir.
Sigarayı bırakmak genel akciğer riskini azaltır.
Daha öncesinde interstisyel akciğer hastalığınız varsa doktorunuz riskleri değerlendirecek ve muhtemelen alternatif tedavileri seçecektir.
5. Enfeksiyon riskinin artması
Methotreksat bağışıklık sistemini baskılar. Bu baskılama zararlı enflamasyonu azaltırken, aynı zamanda bazı enfeksiyonlara karşı mücadele etme yeteneğinizi de azaltır ve hepatit B veya tüberküloz gibi latent enfeksiyonların yeniden aktif hale gelmesine izin verebilir.
Ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir ve ürün etiketi hayatı tehdit eden enfeksiyonlar hakkında uyarılar yapmaktadır. Risk, doz, birlikte kullanılan ilaçlar (örn. biyolojik ajanlarla kombinasyonu enfeksiyon riskini artırır) ve diğer sağlık koşullarınıza bağlıdır.
Bu riski azaltmanın yolları:
- Methotreksat ilacına başlamadan önce latent tüberküloz ve kronik viral hepatit için tarama yaptırın.
- Aşılarınızın güncel olduğundan emin olun; methotreksat alırken canlı aşılardan kaçının.
- Hızlı bir şekilde ateşleri, kalıcı öksürükleri veya diğer enfeksiyon belirtilerini bildirin.
6. Üreme etkileri ve teratojenisite
Methotreksat, DNA sentezi ve embriyo geliştirmek için gereken folat bağımlı yolları bloke ettiği için teratojeniktir ve düşük ve doğumsal anomaliye neden olabilir.
Methotreksat, hamile kadınlara verildiğinde embryo-fetal toksisiteye neden olur; bu nedenle, bu ilaç kanser dışı hastalıklarda hamilelikte kontrendikedir. Profesyonel rehberlik, erkeklerin ve kadınların hamilelikle deneme yapmadan önce methotreksat alımını durdurmalarını önerir – erkekler için genellikle en az üç ay, kadınlar için ise bir ovülasyon döngüsü (genellikle üç ay önerilir) beklemeleri gerektiği söylenir.
Eğer hamileyseniz, hamileliği planlıyorsanız veya emziriyorsanız, methotreksatı kanser dışı hastalıklar için kullanmayın. İlaç aldığınız süre boyunca etkili doğum kontrolü önlemleri kullanın ve specialistiniz güvenli şekilde bırakmanızı önerene kadar kullanmaya devam edin.
Eğer methotreksat ilacı alırken hamile kalırsanız, derhal doktorunuza başvurun.
7. Böbrek etkileri
Böbrekler methotreksatı vücuttan atar. Azalmış renal atılım veya böbrek atılımını azaltan ilaçlar methotreksat konsantrasyonunu artırabilir ve toksisiteyi artırabilir.
Ciddi böbrek toksisitesi ve nadiren geri dönüşümsüz böbrek yetmezliği, genellikle onkoloji alanında kullanılan yüksek doz rejimlerinde meydana gelir, ancak düşük doz tedavileri de diğer riskler varsa veya doz hataları oluşursa böbrek problemlerine neden olabilir. Ürün etiketleri renal izleme konusunda uyarılarda bulunmaktadır.
8. Cilt ve saç üzerindeki yan etkiler, nadir ciddi cilt reaksiyonları ve ikincil maligniteler
Hızlı bölünen cilt hücreleri üzerindeki etkiler, saçın incelmesine ve cilt döküntülerine neden olur. Nadiren, değişen bağışıklık gözetimi lenfoproliferatif bozukluklarla ilişkilidir. Çok nadir, ciddi cilt reaksiyonları hayatı tehdit edici olabilir.
Saç incelmesi ve hafif cilt döküntüleri yaygındır. Stevens-Johnson sendromu gibi ciddi reaksiyonlar çok nadirdir. Ürün bilgi belgeleri ikincil malignite raporları vermektedir ancak iyi izlenmiş romatizmal hastalarda bu risk düşüktür.
Bu riski azaltmanın yolları:
- Güneşten korunma kullanın; methotreksat fotosensitiviteyi artırabilir.
- Yeni veya ciddi cilt döküntülerini derhal bildirin.
- Eğer uzmanınız başka bağışıklık modüle edici ilaçlar reçete ederse, uygun şekilde uzun dönem kanser izleme hakkında tartışın.
Kimler methotreksat kullanmamalıdır? Alternatif ilaçlar nelerdir?
Aşağıdaki durumlardan birine sahipseniz methotreksat kullanmamalısınız, ancak uzman net nedenler ve yakın izleme sağlamadıkça:
- Hamileysanız veya emziriyorsanız, ya da yakın gelecekte hamilelik planınız varsa.
- Ciddi karaciğer hastalığınız, aktif viral hepatitiniz veya aşırı alkol kullanımız varsa.
- Ciddi böbrek yetmezliğiniz varsa (genellikle doktorunuz glomerüler filtrasyon hızınız belirli bir eşiğin altındaysa methotreksat kullanmaktan kaçınır).
- Ciddi bir kan bozukluğunuz veya kontrolsüz kemik iliği baskınız varsa.
- Aktif, ciddi bir enfeksiyonunuz varsa veya laboratuvara dayalı bağışıklık yetmezliğiniz varsa.
- Methotreksata karşı bilinen bir aşırı duyarlılığınız varsa.
Eğer methotreksat sizin için uygun değilse, doktorunuz tedavi edilen hastalığa ve bireysel risklerinize bağlı olarak alternatif ilaçları tartışabilir:
- Enflamatuar artrit (örneğin romatoid artrit) için: sulfasalazin veya hidroksiklorokin önerilebilir (her iki ilaç da hamilelik planlandığında sıkça kullanılır), veya orally diğer bir seçenek olarak leflunomid düşünülebilir (ancak leflunomid de karaciğer ve hamilelik riskleri taşır). Biyolojik hastalık modifiye edici ajanlar (örneğin etanersept veya adalimumab gibi tümörü nekroz faktörü inhibitörü ilaçlar veya abatacept, rituksimab veya tosilizumab gibi diğer biyolojik ajanlar) oral ilaçlar uygun olmadığında veya etkisiz olduğunda etkili alternatif ilaçlardır; doktorunuz bu seçenekler hakkında enfeksiyon ve kanser risklerini dikkate alacaktır.
- Sedef hastalığı için: seçenekler arasında topikal tedaviler, fototerapi, siklosporin, biyolojik ajanlar veya akitretin yer almakta olup hangi tedavinin uygulanacağı hastalığın seyrine ve hamilelik planlarına bağlıdır.
- Karaciğer hastalığı veya alkol kullanımı olan kişiler için: doktorunuz genellikle methotreksattan kaçınır ve aynı hepatik riski taşımayan alternatif ilaçları seçer.
Her zaman alternatif ilaçları uzmanınızla tartışın; seçimi hastalığınızın ciddiyetine, hamilelik planlarınıza, enfeksiyon risklerine ve diğer sağlık koşullarınıza göre yapacaklardır.
