Pirazinamid (Pyrafat), öncelikle tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan bir antibiyotik ilaçtır ve genellikle diğer tüberküloz tedavi ilaçlarıyla birlikte kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılır.
Pirazinamid, diğer antibiyotiklerin etkili bir şekilde öldüremediği uyku halinde olan veya yavaş büyüyen bakteraları hedef alarak çalışır. Vücut içinde pirazinamid aktif formuna – pirazinoik aside – dönüştürülür, bu da bakteriyel hücre zarını ve enerji üretimini bozarak etkisini gösterir. Bu etki, tüberküloz bakteralarının sıkça hayatta kaldığı asidik ortamlarda, enfekte hücreler içinde özellikle etkilidir. Bu kalıcı bakterilerin ortadan kaldırılmasına yardımcı olarak, pirazinamid tüberküloz tedavisinin süresini kısaltır. Ancak, bu ilacın dikkatli bir şekilde kullanılması gerekir; çünkü karaciğer toksisitesi ve eklem ağrısı gibi yan etkilere yol açabilir.
Pirazinamid, ayrıca Pyrafat, Pirazinamid Lederle, Rifater veya Zinamid ticari isimleriyle de satılmaktadır.
Pirazinamid (Pyrafat) ilacının yan etkileri
Pirazinamidin yan etkileri şunlardır:
- Hepatotoksisite (ilaç kaynaklı karaciğer hasarı)
- Hiperürisemi ve gut
- Mide bulantısı, kusma ve iştah kaybı
- Artralji (eklem ağrısı)
- Deri döküntüsü ve fotosensitivite
- Trombositopeni (düşük trombosit sayısı)
- Sideroblastik anemi
- Dizüri (ağrılı idrar yapma) ve idrar zorluğu
- Periferik nöropati.
Sonraki kısımlarda yan etkileri açıklayacak ve bunlardan nasıl kaçınabileceğinize dair bilgiler vereceğiz.
1. Hepatotoksisite (ilaç kaynaklı karaciğer hasarı)
Pirazinoik asit – pirazinamidin aktif metaboliti – karaciğerde daha fazla işleme tabi tutulur ve metabolik yan ürünleri karaciğerin detoksifikasyon yollarını aşırı yükleyebilir. Pirazinoik asit, karaciğer hücrelerinde mitokondriyal işlevi doğrudan inhibe eder, yağ asidi beta-oksidasyonunu engeller ve glutatyonu tüketerek oksidatif strese yol açar. Sonuç, karaciğer enzimlerinin hafif, asemptomatik yükselmesi ile ciddi akut karaciğer yetmezliği arasında değişen hepatoselüler hasar olarak görülür. Pirazinamid (Pyrafat), kendisi de hepatotoksik olan izoniazid ve rifampisin ile birlikte kullanıldığında bile hepatotoksisiteye katkıda bulunur, bu nedenle bir kombinasyon tedavisinde hangi ilacın hasara neden olduğunu ayırt etmek zor olabilir.
Önemli karaciğer hasarı (karaciğer enzimindeki alanin aminotransferazın normal değerlerin üç katından fazla yükselmesi ile tanımlanır, semptomlarla birlikte) pirazinamid içeren standart tüberküloz tedavi rejimlerini kullanan kişilerin yaklaşık %7’sinde meydana gelir. Klinik semptom olmaksızın enzimlerin yükselmesi, hastaların %20’sine kadar görülebilir. Pirazinamide bağlı olarak ortaya çıkan fatal akut karaciğer yetmezliği nadirdir ve tahmini insidansı %0.1’den düşüktür.
Pirazinamid tedavisine başlamadan önce doktorunuz temel karaciğer fonksiyon testlerinizi ölçmelidir. Tedavi sırasında, karaciğer enzimleri iki haftada bir, ardından da aylık olarak izlenmelidir. Tedavi süresince tamamen alkol tüketiminden kaçınılmalıdır, çünkü alkol bağımsız olarak karaciğere zarar verir ve bu kombinasyon riski önemli ölçüde artırır. Aşağıdaki uyarı işaretlerinden herhangi biri ile karşılaşırsanız hemen doktorunuza bildirmelisiniz: ciltte veya gözlerde sararma (sarılık), idrarda koyulaşma, dışkıda soluk renk, sağ üst karın ağrısı, alışılmadık yorgunluk veya aniden kötüleşen mide bulantısı. Karaciğer enzimleriniz normal değerlerin beş katının üzerine çıkarsa, doktorunuz genellikle pirazinamidi kullanmayı durduracaktır ve enzim seviyeleri normale döndüğünde dikkatli bir şekilde tekrar başlatabilir ya da alternatif bir ilaca geçebilir.
2. Hiperürisemi ve gut
Pirazinoik asit, ürik asidin renal tübüler sekresyonunu rekabetçi olarak inhibe eder. Böbrekler normalde ürik asidi kandan filtreleyerek idrarla dışarı atar. Pirazinoik asit, bu atımı sağlayan taşıyıcıyı bloke ettiğinde, ürik asit kanda birikir. Kanda yükselen ürik asit seviyesi – hiperürisemi – eklemlerde monosodyum urat kristallerinin birikmesine yol açarak ağrılı enflematuar artrit olan gut hastalığını oluşturur. Ürik asidin atımının inhibisyonu, pirazinamid (Pyrafat) ilacını kullanan hemen hemen tüm kişilerde meydana gelir.
Normal aralığın üzerindeki serum ürik asit seviyeleri, pirazinamidin standart dozlarını alan kişilerin yaklaşık %60’ında yükselir. Bu, pirazinamidin neden olduğu en sık metabolik bozukluktur. Ancak, klinik gut – yani kristal birikimi nedeniyle ortaya çıkan ağrılı eklem iltihabı – yalnızca ilaç kullanıcılarının yaklaşık %3’ünde görülür. Bu tutarsızlık, birçok hastanın belirtiler geliştirmeden yüksek ürik asit seviyelerine tolerans gösteriyor olmasından kaynaklanır.
Bol su içmek (günde en az iki litre) kanda ürik asidi seyreltmeye yardımcı olur ve böbrek atımını destekler. Ürik asidi artırdığı bilinen organ etleri, kabuklu deniz ürünleri, kırmızı et ve şekerli içeceklerden kaçınılmalıdır. Alkol, özellikle bira, bağımsız olarak ürik asit seviyelerini artırır ve kaçınılmalıdır. Eğer daha önce gut veya böbrek taşı geçmişiniz varsa, pirazinamid kullanmaya başlamadan önce doktorunuza bildiriniz; doktorunuz, pirazinamidin yanı sıra ürik asit üretimini bloke eden allopurinol ilacını önlemeye yönelik bir tedavi olarak reçete edebilir veya alternatif bir rejim seçebilir. Eğer tedavi sırasında sıcak, şişmiş, ağrılı bir eklem yaşarsanız, hemen tıbbi yardım alınız; doktorunuz kristal birikimini doğrulayabilir ve kolşisin veya non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar gibi anti-inflamatuar ilaçlarla tedavi başlatabilir.
3. Mide bulantısı, kusma ve iştah kaybı
Pirazinamid (Pyrafat), gastrointestinal sistemi doğrudan tahriş eder ve beyin sapındaki merkezsel mekanizmalar aracılığıyla mide bulantısını uyarır. İlacın ve metabolitlerinin karaciğer üzerinde metabolik stres oluşturması, mide bulantısına yol açabilen bir ön-hepatit tepkisi tetikleyebilir. İştah kaybı, hem gastrointestinal rahatsızlık hem de genel metabolik bozukluktan kaynaklanabilir.
Mide bulantısı, ilaç kullanıcılarının yaklaşık %20’sinde meydana gelirken, kusma yaklaşık %10’unda görülmektedir. Önemli iştah kaybı – kalori alımını etkileyebilecek kadar ciddi – yaklaşık %10 ilaç kullanıcısında görülmektedir. Bu oranlar, ilacı aç karnına alan kişilerde, daha yüksek doz alanlarda ve aynı zamanda izoniazid ilacı alanlarda daha yüksektir.
Pirazinamid ilacını yiyeceklerle almanız, çoğu kişi için gastrointestinal rahatsızlığı önemli ölçüde azaltır. Eğer mide bulantısı devam ederse, doktorunuz size tedavinin ilk haftalarından geçmenize yardımcı olmak için metoklopramid veya ondansetron gibi bir antiemetik ilacı kısa süreli olarak reçete edebilir. İlacı sabah yerine akşam almak da gündüz mide bulantısını azaltabilir. İştah düşük olduğunda, büyük yemekler yerine küçük ve sık öğünler almak kalori alımını sürdürmeye yardımcı olur.
4. Artralji (eklem ağrısı)
Belirgin gut olmaksızın eklem ağrısı, pirazinamid ilacı alırken sık görülür ve iki örtüşen mekanizmadan kaynaklanır. Hiperürisemi, düşük dereceli kristal birikimi ve sinovyal tahrişine neden olur, bu da görünür gut gelişmeden önce bile meydana gelir. Ayrıca, pirazinamidin kendisinin de sinovyal doku üzerinde doğrudan pro-inflamatuar bir etkisi olduğu görünmektedir, bu da ürik asit seviyelerinden bağımsızdır.
Gut olmayan artralji – yani kesin kristal birikimi olmaksızın eklem ağrısı – pirazinamid içeren rejimleri kullanan hastaların yaklaşık %40’ında meydana gelir. Ağrı genellikle büyük eklemlerde simetrik olarak, özellikle ayak bilekleri, dizler, bilekler ve omuzlarda görülür.
Non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar, örneğin ibuprofen veya naproksen, çoğu hasta için pirazinamid ile ilişkili artraljiyi etkili bir şekilde kontrol eder ve tedavi süresince düzenli olarak alınabilir. Eğer non-steroidal anti-inflamatuar ilaçları almakta zorluk çekiyorsanız, parasetamol (asetaminofen) alternatif bir ilaçtır. Yeterince su içmek, ürik asit yükünü azaltarak eklem ağrısındaki ürik asit bileşenini azaltır. Hafif hareket aralığı egzersizleri, eklem hareketliliğini korur. Eğer artralji, tedavi rejiminize uyum sağlama tehdidine yeterince şiddetli ise, doktorunuzla doz ayarlaması veya alternatif bir ilaç hakkında konuşmalısınız.
5. Deri döküntüsü ve fotosensitivite
Pirazinamid, iki farklı cilt yan etkisi yaratır. İlk reaksiyon, genellikle makulopapüler (düz kırmızı lekeler ve biraz kabarık alanlar) olan genelleşmiş hipersensitivite döküntüsüdür; bu, ilaca veya metabolitlerine karşı bağışıklık aracılı hassasiyetin bir göstergesidir. İkinci tepki ve pirazinamid ile daha belirgin olan ise fotosensitivitedir: ilaç veya metabolitleri, ciltte ultraviyole radyasyonu absorbe ederek reaktif oksijen türleri üretir. Bu, keratinositlere zarar verir ve kısa süreli, hafif ultraviyole maruziyetinden sonra bile güneş ışığına maruz kalan ciltte belirgin bir güneş yanığı tepkimesi oluşturur. Bazı hastalar, pirazinamid kullanımı uzun sürdükçe maruz kalan cilt alanlarında kırmızımsı kahverengi renk değişikliği (fotodistribütif pigmentasyon) geliştirebilir.
Deri döküntüsü, pirazinamid ilacı alan kişilerin yaklaşık %3’ünde görülmektedir. Fotosensitivite reaksiyonları – güneş ışığına maruz kalan cilt alanlarında aşırı güneş yanığı tepkisi – tedavi süresince önemli ultraviyole maruz kalma yaşayanların yaklaşık %7’sinde meydana gelir. Cilt pigmentasyon değişiklikleri ise daha az sayıda hastada görülür ve genellikle uzun süre yüksek doz alan hastalar veya yüksek ultraviyole ortamlarında yaşayan hastalarda meydana gelir.
Bu yan etkileri azaltmak için, geniş spektrumlu bir güneş kremi uygulayın, dışarıda iken koruyucu giysiler giyin ve zirve güneş maruziyeti saatlerinden kaçının. Eğer bir döküntü gelişirse, ilacı bırakmadan önce doktorunuza danışın, çünkü bir döküntü daha ciddi bir hipersensitivite reaksiyonunun bir belirtisi olabilir ve tıbbi değerlendirme gerektirebilir. İlaca bağlı bir döküntüyü antihistaminik ilaçlarla yalnızca kendi başınıza tedavi etmeyin, çünkü bir döküntü Stevens-Johnson sendromunun (nadir ama yaşamı tehdit eden bir cilt reaksiyonu) erken belirtisi olabilir.
6. Trombositopeni (düşük trombosit sayısı)
Pirazinamid (Pyrafat), trombositlerin immün aracılı yıkımını tetikleyebilir; bu durumda bağışıklık sistemi, pirazinamid metabolitlerinin trombosit yüzeylerine bağlı olduğu yabancı antijenleri tanımakta zorluk çeker ve bu nedenle antikorlar üretir. Trombositopeni, trombosit üretimini azaltan doğrudan kemik iliği baskısı yoluyla da meydana gelebilir, ancak bu mekanizma pirazinamidin tek başına kullanımında daha az yaygındır.
Klinik olarak önemli trombositopeni (kanama riskini artıracak kadar düşük trombosit sayısı, genellikle mikrolitre başına 100,000 trombositin altında) pirazinamid kullanan kişilerin %1’inden daha azında görülmektedir. Bu, pirazinamidin nadir ama önemli bir yan etkisidir. Klinik kanama olmaksızın trombosit sayısındaki hafif düşüşler, pirazinamid ilaç kullanıcılarının yaklaşık %3’ünde biraz daha yaygındır.
7. Sideroblastik anemi
Pirazinamid, vücudun hemoglobin için kullandığı delta-aminolaevulinik asit sentetaz enzimini inhibe eder. Hem sentezi başarısız olduğunda, demir gelişmekte olan kırmızı kan hücrelerinin çevresindeki mitokondriyalarda toplanır ve kemik iliği muayenesinde görünür “halka sideroblastları” oluşturur. Ortaya çıkan anemi hipokromik (soluk kırmızı kan hücreleri) olup normal veya yüksek demir depolarına sahip olsa da, sorun demir eksikliği değil demirin hemoglobin olarak düzgün bir şekilde entegre olmama durumudur.
Pirazinamide bağlı sideroblastik anemi nadirdir ve bildirilen insidansı %1’den düşüktür. Bu yan etki, ayrıca izoniazid tedavisi alan hastalarda (hem sentezinde koenzim olan piridoksini (vitamin B6) azalttığı için) veya altında yatan beslenme eksiklikleri olan hastalarda daha sık görülmektedir.
8. Dizüri ve idrar zorluğu
Pirazinoik asit ve metabolitleri, böbreklerden yüksek konsantrasyonlarda atılır. Bu metabolitler uriotelyuma – idrar yollarının astarına – tahriş edebilir, dizüri (ağrılı veya yanıcı idrar yapma) ve idrar sıklığına yol açabilir. Dehidrate olan veya böbrek fonksiyonu daha önceden bozulmuş hastalarda, idrarda metabolit konsantrasyonları daha yüksek seviyelere çıkarak tahriş olasılığını artırır. Nadir durumlarda, pirazinamide bağlı hiperürisemi, idrar yollarında ürat kristal birikimine katkıda bulunarak idrar semptomlarını taklit veya kötüleştirebilir.
Dizüri ve ilgili idrar semptomları, pirazinamid (Pyrafat) ilacı alan kişilerin yaklaşık %6’sında görülmektedir.
9. Periferik nöropati
Bazı kişiler pirazinamid ilacı sonrasında periferal nöropati – ellerde ve ayaklarda uyuşma veya karıncalanma hissi – yaşayabilir. Pirazinamid, vitamin B6 metabolizmasıyla etkileşerek periferal sinirlerin normal işlevi için gerekli olan piridoksal fosfatın – vitamin B6’nın aktif formu – bulunabilirliğini azaltır.
