Kanser kök hücreleri (CSC), belirli bir kanser örneğinde bulunan tüm hücre tiplerini oluşturan normal kök hücrelerle ilişkili özelliklere sahip, tümörler veya hematolojik kanserler içinde bulunan kanser hücreleridir. Bu nedenle CSC’ler tümorjeniktir (tümör oluşturan), belki de diğer tümörjenik olmayan kanser hücreleriyle zıtlık gösterebilirler. CSC’ler, kendini yenileme ve birçok hücre tipine farklılaşma süreçleri aracılığıyla tümörler oluşturabilir. Bu tür hücrelerin, tümörlerde ayrı bir popülasyon olarak kalması ve yeni tümörler oluşturarak nüks ve metastaza neden olması düşünülen bir hipotezdir. Bu nedenle, CSC’lere yönelik geliştirilmiş spesifik tedavilerin kanser hastalarının hayatta kalma ve yaşam kalitesinin artırılması açısından umut vaat ettiği, özellikle de metastatik hastalığı olan hastalar için geçerlidir.
Mevcut kanser tedavileri çoğunlukla tümör küçülmesini teşvik edebilen tedaviler olarak etkili kabul edilen hayvan modellerine dayandırılmıştır. Ancak, hayvanlar insan hastalığını tam anlamıyla modellemez. Özellikle, yaşam süreleri iki yılı geçmeyen farelerde tümör nüksünü incelemek zordur.
Kanser tedavilerinin etkinliği, test aşamasının erken dönemlerinde genellikle tümör kütlesinin ablasyon fraksiyonu ile ölçülür (fraksiyonel öldürme). CSC’ler tümörün küçük bir bölümünü oluşturdular, bu nedenle bu durum, yalnızca kök hücreler üzerinde özel olarak etki eden ilaçları seçmeyebilir. Teori, geleneksel kemoterapilerin, tümörün çoğunluğunu oluşturan ancak yeni hücreler üretmeyen farklılaşmış veya farklılaşan hücreleri öldürdüğünü öne sürüyor. Böylece, onu ortaya çıkaran bir CSC popülasyonu etkilenmeden kalabilir ve nüks etmesine neden olabilir.
Kanser kök hücreleri, 1990’ların sonlarında, akut miyeloid lösemi üzerinde John Dick tarafından ilk kez tanımlanmıştır. 2000’lerin başından itibaren, bu alanda yoğun bir araştırma faaliyeti sürdürülmektedir. Terim, 2001 yılında, biyologlar Tannishtha Reya, Sean J. Morrison, Michael F. Clarke ve Irving Weissman tarafından çok atıf yapılan bir makalede ortaya atılmıştır.
Tümör yayılma modelleri
Farklı tümör alt tiplerinde, tümör popülasyonu içindeki hücreler işlevsel heterojenlik göstermekte ve tümörler çeşitli proliferatif ve farklılaşma kapasitesine sahip hücrelerden oluşmaktadır. Kanser hücreleri arasındaki bu işlevsel heterojenlik, heterojenliği ve tümör yenileme kapasitesindeki farklılıkları hesaba katmak üzere birden fazla yayılma modeli oluşturulmasına yol açtı: kanser kök hücreleri (CSC) ve stokastik model. Ancak, bazı bakış açıları bu ayrımın yapay olduğunu savunur, zira her iki süreç de gerçek tümör popülasyonları açısından tamamlayıcı şekillerde hareket etmektedir. Önemli bir gözlem, sağlıklı insan özofagus epitelinde proliferatif yükün stokastik olarak bölünen bazal epitel tarafından karşılanmasıyken, ön kanseröz Barrett özofagus epiteline geçişinde, epitelin proliferasyonunu destekleyen küçük bir özel kök hücre bileşeninin ortaya çıktığıdır. Aynı anda, dokunun devamlılığını sağlayan stokastik olarak bölünen bileşene dair kanıtlar kaybolmaktadır. Dolayısıyla, en azından belirli neoplastik dokular için, özel kök hücre bileşenleri dönüştürülmüş bileşimin boyutunu korumakta ve genişletmektedir.
Kanser Kök Hücre Modeli
Kanser kök hücre modeli, Hiyerarşik Model olarak da bilinir, tümörlerin hiyerarşik olarak organize olduğunu önermektedir (Şekil 3). Tümörlerdeki kanser popülasyonunda, tümörjenik hücre olan kanser kök hücreleri (CSC) diğer alt popülasyonlardan biyolojik olarak farklıdır. İki belirleyici özellikleri vardır: uzun vadeli kendini yenileme yetenekleri ve tümörjenik olmayan ancak hala tümörün büyümesine katkıda bulunan progeni farklılaştırma kapasiteleri. Bu model, yalnızca belirli alt popülasyonların kanserin ilerleyişini yönlendirme yeteneğine sahip olduğunu, yani belirli (içsel) karakteristiklerin tanımlanabileceğini ve böylece tümörü yok etmek için hedef alınabileceğini öne sürmektedir.
Stokastik Model
Bir hücrenin kanserleşmesi için DNA diziliminde önemli sayıda değişim geçirmesi gerekir. Bu hücre modeli, bu mutasyonların vücuttaki herhangi bir hücrede meydana gelebileceğini ve bunun sonucunda bir kanser oluşabileceğini ileri sürmektedir. Temelde bu teori, tüm hücrelerin tümörjenik olma yeteneği olduğunu önerir. Bu, tüm tümör hücrelerinin kendini yenileme veya farklılaşma yeteneğine sahip olduğu anlamına gelir ve bu da tümör heterojenliğine yol açar, oysaki diğerleri non-CSC olarak farklılaşabilir. Hücrenin potansiyeli, beklenmedik genetik veya epigenetik faktörler tarafından etkilenebilir ve bu da tümörjenik ve non-tümörjenik hücreler arasında fenotipik olarak çeşitli hücrelerin oluşmasına neden olur. “Stokastik model”e (veya “klonal evrim modeli”) göre, bir tümördeki her kanser hücresi kendini yenileme ve tümörü oluşturan farklı ve heterojen kanser hücreleri soylarına farklılaşma yeteneğini kazanabilir.
Bu mutasyonlar kademeli olarak birikir ve bu da hücrelerin diğer tümör hücrelerini geride bırakmasına neden olan direnç ve uygunluklarını artırabilir, bu duruma somatik evrim modeli denir. Hem CSC modeli hem de stokastik modelde görülen klonal evrim modeli, büyüme avantajına sahip mutant tümör hücrelerinin diğerlerini aşırı çoğalmasını öne sürmektedir. Dominant popülasyondaki hücreler, tümör büyümesini başlatma potansiyeline benzerlik gösterir. (Şekil 4).
Bu iki model birbiriyle çelişmemektedir; çünkü CSC’ler de klonal evrim geçirir. Dolayısıyla, daha agresif özellikler kazandıran bir mutasyon gerçekleşirse daha baskın bir CSC ortaya çıkabilir (Şekil 5).
CSC ve stokastik modelleri birleştirmek
2014 yılındaki bir çalışmada, bu iki tartışmalı model arasındaki boşluğun, tümör heterojenliğine alternatif bir açıklama sağlayarak kapatılabileceği savunulmuştur. Hem Stokastik hem de CSC modellerinin unsurlarını içeren bir model göstermişlerdir. CSC’lerin, non-CSC’lere (kanser kök hücresi olmayan) geçiş yapabildiği CSC plastisitesini incelemişlerdir ve bu destekleyici durum daha çok Stokastik modeline yönelmiştir. Ancak, hem biyolojik olarak farklı non-CSC hem de CSC popülasyonlarının varlığı, daha çok CSC modelini destekleyerek her iki modelin de tümör heterojenliğinde önemli bir rol oynayabileceğini önermektedir.
Kanser Kök Hücre İmmünoloji Modeli
Bu model, immünolojik özelliklerin tümör oluşumu ve heterojenliği anlama açısından önemli olabileceğini öne sürmektedir. Bu bağlamda, CSC’ler bazı tümörlerde çok nadir olabilir, ancak bazı araştırmacılar, transplant edildiklerinde büyük bir kısmının tümörler başlatabileceğini bulmuş ve bu nedenle nadir CSC’lerin geçerliliğini sorgulamışlardır. Ancak, hem kök hücrelerin hem de CSC’lerin, immünizasyona karşı yüksek derecede dirençli olmalarını sağlayan benzersiz immünolojik özellikleri vardır. Dolayısıyla, yalnızca CSC’ler, fonksiyonel immünizasyona sahip hastalarda tümörleri başlatma kabiliyetine sahip olabilir ve immün ayrıcalık, CSC’leri tanımlamak için anahtar bir kriter olabilir. Ayrıca model, CSC’lerin başlangıçta kök hücre nişlerine bağımlı olabileceğini ve CSC’lerin burada, immün sistem tarafından kısıtlanmadan on yıllar boyunca mutasyonların biriktiği bir rezervuar olarak işlev görebileceğini öne sürmektedir. Klinik olarak belirgin tümörler büyüyebilir eğer:
A) CSC, niş faktörlerine olan bağımlılıklarını kaybeder (daha az farklılaşmış tümörler),
B) Yüksek proliferatif özellikte, ancak başlangıçta immünojenik normal tümör hücrelerinin işlevini kaçıracak yollar geliştirir veya
C) İmmün sistem, tümör baskılama kapasitesini kaybedebilir, örneğin yaşlanma nedeniyle.
Heterojenlik (belirteçler)
CSC heterojenliği, farklılaşmış ve farklılaşmamış tümör hücrelerinin bir havuzudur; bu hücreler, hem tümör hem de kök hücre benzeri özellikler taşıyan hücreler tarafından yenilenmektedir ve tek bir tümör kitlesi içinde fenotipik ve metabolik heterojenlik göstermektedir. CSC’nin fenotipik ve metabolik heterojenliğini açıklamak için iki teori vardır: klonal varyasyon ve kanser kök hücre teorisi. İlk teori, tümör hücresinin bulunduğu çevre, genetik, epigenetik yapıların rolünü belirlerken, ikinci teori, bu farklılaşmamış ve son derece tümörjenik kök hücrelerin farklılaşmış tümör kitlesini yeniden doldurduğu malignite özelliklerine daha fazla odaklanır.
CSC, çeşitli katı tümörlerde tanımlanmıştır. Genellikle, normal kök hücrelere özgü belirteçler, katı ve hematolojik tümörlerden CSC’leri izole etmek için kullanılır. CSC izolasyonu için en sık kullanılan belirteçler arasında: CD133 (PROM1 olarak da bilinir), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 ve EpCAM (epitelyal hücre adezyon molekülü, aynı zamanda epitel spesifik antijen, ESA olarak da bilinir) bulunmaktadır.
CD133 (prominin 1), CD34+ kök ve progenitör hücrelerinde, endotel öncülerinde ve fetal sinir kök hücrelerinde ifade edilen beş transmembran alanlı glikoproteindir. Glikozile edilmiş epitopu olan AC133 kullanılarak tespit edilmiştir.
EpCAM (epitelyal hücre adezyon molekülü, ESA, TROP1), çoğu epitel hücresinin bazolateral yüzeyinde ifade edilen hemofil, Ca2+-bağımsız bir hücre adezyon molekülüdür.
CD90 (THY1), plazma zarı üzerinde bağlı olan glikosilfosfatidilinositollü glikoproteindir ve sinyal iletiminde rol oynamaktadır. Ayrıca, timositler ile timik stroma arasında adezyona aracılık edebilir.
CD44 (PGP1), hücre sinyal iletimi, göç ve hedefe yönelmede çok çeşitli rollere sahip bir adezyon molekülüdür. Birden fazla izoformu vardır ve bunlar arasında hiyalüronata yüksek afinitede olan CD44H ve metastatik özelliklere sahip olan CD44V bulunmaktadır.
CD24 (HSA), glikosileşmiş bir glikosilfosfatidilinositol ile çarpı bağlı adezyon molekülüdür ve B ve T hücrelerinde yardımcı bir rol oynamaktadır.
CD200 (OX-2), bağışıklık hücrelerine T hücreleri, doğal killer hücreleri ve makrofajlar dahil olmak üzere inhibe edici sinyaller ileten tip 1 membran glikoproteinidir.
ALDH, aromatik aldehitlerin karboksil asitlere oksidasyonunu katalize eden, evrensel bir aldehit dehidrogenaz enzim ailesidir. Örneğin, retinolu retinoik asit’e dönüştürme rolü vardır, bu besin hayatta kalmak için gereklidir.
CSC’lerin izole edilip tanımlandığı ilk katı malignite meme kanseridir ve en yoğun araştırılanıdır. Meme CSC’leri, CD44+CD24−/low, SP ve ALDH+ alt popülasyonlarında zenginleşmiştir. Meme CSC’leri fenotipik olarak çeşitlendirilmiş görünmektedir. Meme kanseri hücrelerinde CSC belirteç ifadesi görünüşte heterojendir ve meme CSC popülasyonları tümörler arasında değişiklik göstermektedir. Hem CD44+CD24− hem de CD44+CD24+ hücre popülasyonları tümör başlatma hücreleridir; ancak, CSC’ler en yüksek derecede CD44+CD49fhiCD133/2hi belirteç profili kullanılarak zenginleştirilmiştir.
CSC’ler birçok beyin tümöründe rapor edilmiştir. Kök hücre benzeri tümör hücreleri, hücre yüzeyi belirteçlerini kullanarak CD133, SSEA-1 (aşama spesifik embriyonik antijen-1), EGFR ve CD44 ile tanımlanmıştır. CD133’ün beyin tümörü kök hücre benzeri hücrelerinin tanımlanmasında kullanımı sorunlu olabilir çünkü tümörjenik hücreler bazı gliomlarda hem CD133+ hem de CD133− hücrelerde bulunur ve bazı CD133+ beyin tümör hücreleri tümör başlatma kapasitesine sahip olmayabilir.
