Kalkitonin düzeyini artıran kanserler

Kalsitonin, 32 amino asitten oluşan bir peptit hormonudur ve esas olarak tiroid bezinin parafoliküler C hücreleri (C hücreleri olarak da adlandırılır) tarafından üretilir. İnsanlarda fizyolojik rolü, paratiroid hormonu (PTH) ve vitamin D gibi diğer kalsiyum düzenleyici hormonlarla karşılaştırıldığında oldukça sınırlıdır. Kalsitonin, osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu inhibe ederek ve böbreklerden kalsiyum atılımını teşvik ederek kan kalsiyum seviyelerini düşürür.

Sağlıklı yetişkinlerde serum kalsitonin konsantrasyonları genellikle çok düşüktür:

• Kadınlar: genellikle <5 pg/mL
• Erkekler: genellikle <8–10 pg/mL
• Çocuklar ve yenidoğanlar: yetişkinlerden doğal olarak daha yüksektir.

Kalsitonin düzeyinin sürekli olarak yükselmesi, özellikle medüller tiroid kanseri (MTC) gibi birkaç hastalığın önemli bir biyokimyasal belirtecidir. Ancak, diğer kanserler de ektopik hormon üretimi veya nöroendokrin farklılaşma yoluyla kalsitonin düzeylerini artırabilir.

Kanserlerin kalsitonin düzeyini nasıl artırdığı

Tümörler, kalsitonini iki ana mekanizma ile artırır.

1. Kalsitonin üreten C hücrelerinden köken alma

Bazı tümörler, normalde kalsitonin sentezleyen tiroid C hücrelerinden doğrudan oluşur.

Örnekler arasında:

• Medüller tiroid kanseri
• C hücre hiperplazisi (premalign hastalık).

Bu tümörler genellikle son derece yüksek kalsitonin konsantrasyonları üretir.

2. Ektopik kalsitonin üretimi

Pek çok nöroendokrin tümör, normalde tiroid C hücrelerinde kalsitonin kodlayan CALCA genini ifade etme yeteneğini kazanır. Bu tümörler, tiroid dışında oluşmalarına rağmen kalsitonin üretirler.

Örnekler arasında:

• Küçük hücreli akciğer kanseri
• Pulmoner karsinoid tümörler
• Pankreas nöroendokrin tümörleri.

Kalsitonin düzeyleri genellikle MTC’den daha düşüktür, ancak bazen çok yüksek değerler alabilir.

Kalsitonin düzeyini artıran kanserler

1. Medüller tiroid kanseri (MTC)

Medüller tiroid kanseri, belirgin şekilde yükselmiş kalsitonin seviyesinin en önemli ve en yaygın kötü huylu nedenidir. Tüm tiroid kanseri vakalarının yaklaşık %2-5’ini oluşturur.

Papiller veya foliküler tiroid kanserlerinin aksine, MTC, normalde kalsitonin sentezleyen tiroidin parafoliküler C hücrelerinden gelişir.

MTC, C hücrelerinin kanserleşmesi ile gelişir.

Başlıca nedenler arasında:

• Sporadik mutasyonlar (yaklaşık %75)
• Miras alınan RET geni mutasyonları (yaklaşık %25)
• Çoklu Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN2A)
• MEN2B
• Ailevi medüller tiroid kanseri.

Her kötü huylu hücre kalsitonin üreten bir C hücresinden köken aldığı için, tümör kalsitonin üretmeye devam eder.

Tümör yükü arttıkça, tümör hücrelerinin sayısı artar ve bu da kalsitonin sekresyonunun artmasına ve kan kalsitonin konsantrasyonlarının yükselmesine yol açar.

Kalsitonin, toplam tümör kütlesi ile son derece iyi bir korelasyon gösterir.

Neredeyse tüm klinik olarak önemli medüller tiroid kanseri (MTC) vakaları yüksek kalsitonin seviyeleri üretir. Çalışmalar, %95’ten fazla hastanın herhangi bir testten önce yükselmiş kalsitonin düzeylerine sahip olduğunu ve hemen hemen tüm hastaların uyarım testlerinden sonra yüksek düzeyler gösterdiğini ortaya koymaktadır. İleri evrede, vakaların yaklaşık %98 ila %100’ünde belirgin şekilde artmış kalsitonin düzeyleri görülmektedir. Yüksek duyarlılığı nedeniyle, kalsitonin MTC’nin tespitinde ve izlenmesinde en güvenilir tümör belirteci olarak kabul edilmektedir.

Tipik serum kalsitonin konsantrasyonları şunlardır:

Bazı hastalarda kalsitonin konsantrasyonları 50,000 pg/mL’yi aşmaktadır.

2. Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC)

Küçük hücreli akciğer kanseri, genellikle ağır içicilerde gelişen son derece agresif bir nöroendokrin karsinomdur.

Bu kanserin başlıca nedenleri arasında:

• sigarayı içme
• TP53 mutasyonları
• RB1 kaybı
• genom kararsızlığı.

Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC), akciğerlerin nöroendokrin hücrelerinden kaynaklanır. Bu kötü huylu hücreler, aşağıdaki peptit hormonları üretmek için gerekli olan genleri aktive edebilir:

• kalsitonin
• ACTH
• ADH
• gastrin salınım peptidi.

SCLC hastalarının yaklaşık %10–30’unda yükselmiş kalsitonin düzeyi vardır ve sadece bir kısmı belirgin olarak yükselmiş seviyeler geliştirir.

Bu hastalarda, en sık kaydedilen kalsitonin konsantrasyon aralığı 20–300 pg/mL’dir; 500–2,000 pg/mL aralığı zaman zaman bildirilir. Birkaç bin pg/mL’yi aşan aralıklar nadirdir.

3. Pulmoner karsinoid tümörler

Pulmoner karsinoidler, bronşiyal nöroendokrin hücrelerden köken alan iyi farklılaşmış nöroendokrin tümörlerdir. Tipik karsinoid ve atipik karsinoid olarak sınıflandırılırlar.

Pulmoner karsinoid tümörler, edinilmiş genetik değişikliklerin yönlendirdiği nöroendokrin hücre proliferasyonundan kaynaklanır. Çoğu tümör sporadik olarak meydana gelirken, bir kısmı MEN1 gibi miras alınan sendromlarla ilişkilidir.

Bronşiyal nöroendokrin hücreler, peptit hormonları üretebilirler. Bazı tümörler, kalsitonin gen ekspresyonunu aktive edip kalsitonin sekrete edebilirler.

Ancak, kalsitonin sekresyonu nadirdir. Yayınlanmış çalışmalara göre, sadece %5-15 kadar vakada yükselmiş kalsitonin seviyeleri vardır.

Bu hastalarda, kalsitonin düzeyi genellikle 20–300 pg/mL, nadiren 500–1,500 pg/mL’dir. Nadir durumlarda, kalsitonin seviyesi 2,000 pg/mL’yi aşar.

4. Pankreas nöroendokrin tümörleri (PanNET’ler)

Pankreas nöroendokrin tümörleri, pankreasın endokrin hücrelerinden kaynaklanır. Bu tümörlerin çoğu insülin, glukagon, gastrin veya vazovatif intestinal peptid (VIP) gibi hormonlar üretirken, bazıları aynı zamanda kalsitonin de üretir.

Bu tümörler, hücre büyüme yollarını etkileyen edinilmiş mutasyonlar sonucunda oluşur. Bir alt kümesi, MEN1 gibi kalıtsal hastalıklarda meydana gelir.

Nöroendokrin tümör hücreleri alışılmadık şekilde CALCA genini ifade edebilir ve kalsitonin sentezleyebilir. Bazı tümörler, aynı anda birden fazla peptit hormonu üretebilir.

Ancak, kalsitonin üretimi nadirdir: pankreas nöroendokrin tümörlerinin yaklaşık %5’i klinik olarak önemli kalsitonin üretir. Bu durumlarda, kalsitonin düzeyi genellikle 50–500 pg/mL’dir. Bazı metastatik tümörler kalsitonin seviyesini 1,000–5,000 pg/mL’ye çıkarabilir.

5. Gastrointestinal nöroendokrin tümörler

Bu tümörler, gastrointestinal sistem boyunca nöroendokrin hücrelerden kaynaklanır. Bulunduğu yerler arasında mide, ince bağırsak, apendiks, kalın bağırsak ve rektum bulunmaktadır.

Toplam vakaların %1-5 kadarında, gastrointestinal nöroendokrin tümörler kalsitonin üretebilir. Kalsitonin düzeyi genellikle 20–300 pg/mL, bazen 1,000 pg/mL’nin üzerinde olabilir.

6. Feokromositoma

Feokromositoma, adrenal medullanın kromafin hücrelerinden köken alan bir nöroendokrin tümördür.

Bu tümörler genellikle katekolaminleri salgılar, ancak nadir durumlarda bazı tümörler kalsitonin de üretebilir.

7. Diğer kanser türleri

Nadir durumlarda, göğüs kanseri, prostat kanseri, böbrek hücreli kanseri, over kanseri, serviks kanseri veya timik nöroendokrin tümörleri olan kişilerde yükselmiş kalsitonin bildirilmiştir.

Bu durumlarda, kalsitonin düzeyi genellikle 20–200 pg/mL arasında değişmektedir.