Glukagon, pankreasın alfa hücreleri tarafından üretilen bir peptit hormondur. Glukagon, kan akışındaki glukoz ve yağ asidi yoğunluğunu artırır ve vücudun ana katabolik hormonu olarak kabul edilir. Glukagon, ayrıca çeşitli sağlık durumlarını tedavi etmek için bir ilaç olarak da kullanılır. Glukagonun etkisi, dışarıdaki glukoz seviyesini düşüren insülinin etkisiyle ters bir yöndedir. Glukagon, GCG geninden kodlanan proglukagondan üretilir.
Pankreas, kan akışındaki glukoz miktarı çok düşük olduğunda glukagon salgılar. Glukagon, karaciğeri glikojenoliz ile meşgul olmaya zorlar: depolanan glikojeni glukoza çevirerek, bu glukozu kan akışına salınmasını sağlar. Öte yandan, yüksek kan glukoz seviyeleri insülinin salınımını teşvik eder. İnsülin, glukozun insüline bağımlı dokular tarafından alınıp kullanılmasını sağlar. Bu nedenle, glukagon ve insülin, kan glukoz seviyelerini dengede tutan bir geri bildirim sistemi parçasıdır. Glukagon, enerji harcamasını artırır ve stres koşullarında yükselir. Glukagon, sekretin hormonu ailesine aittir.
Glukagonun Fonksiyonu
Glukagon genel olarak glukoneogenezi ve glikojenolizi teşvik ederek kanınızdaki glukoz yoğunluğunu artırır. Ayrıca, glukagon, yağ dokusunda ve karaciğerde yağ asidi sentezini azaltır. Glukagon, bu dokularda lipolizi teşvik eder, bu da yağ asitlerinin dolaşıma salınmasına neden olur ve gerektiğinde iskelet kası gibi dokularda enerji üretimi için katabolize edilir.
Glukoz, karaciğerde polisakarit olan glikojen şeklinde depolanır; bu, glukoz moleküllerinden oluşan bir polimerdir. Karaciğer hücreleri (hepatositler) glukagon reseptörlerine sahiptir. Glukagon, glukagon reseptörlerine bağlandığında, karaciğer hücreleri glikojeni bireysel glukoz moleküllerine çevirir ve bunları kan akışına salar; bu işleme glikojenoliz denir. Glukoz depoları bittiğinde, glukagon karaciğeri ve böbreği glukoneogenezle ek glukoz sentezlemeye teşvik eder. Glukagon, karaciğerde glikoliz sürecini kapatır, bu da glikoliz aracılarını glukoneogenez için yönlendirir.
Glukagon ayrıca, lipoliz yoluyla glukoz üretim hızını da düzenler. Glukagon, insülinin baskılandığı durumlarda (örneğin, tip 1 diyabet) insanlarda lipolizi tetikler.
Glukagon üretiminin, henüz tanımlanmamış yollar aracılığıyla merkezi sinir sistemine bağlı olduğu görünmektedir. Omurgasız hayvanlarda, göz saplarının çıkarılmasının glukagon üretimini etkilediği bildirilmiştir. Genç ıstakozlarda göz sapının kesilmesi glukagon kaynaklı hiperglisemiye neden olur.
Glukagonun Etki Mekanizması
Glukagon, hücre zarında bulunan glukagon reseptörüne bağlanır; bu, bir G proteinine bağlı reseptördür. Reseptördeki konformasyonel değişiklik, α, β ve γ alt birimlerine sahip olan heterotrimerik bir protein olan G proteinlerini aktive eder. G proteini reseptörle etkileştiğinde, α alt birimindeki bağlanmış GDP molekülünün yerini GTP molekülü alır. Bu değiştirme, α alt birimin β ve γ alt birimlerinden ayrılmasına neden olur. Alpha alt birimi, kas kademeindeki bir sonraki enzimi, adenilat siklazı aktive eder.
Adenilat siklaz, siklik adenozin monofosfat (siklik AMP veya cAMP) üretir; bu da protein kinaz A’yı (cAMP bağımlı protein kinaz) aktive eder. Bu enzim, sırasıyla, glikojen fosforilaz b’yi (PYG b) fosforile eden fosforilaz kinazı aktive eder ve spontan olarak aktif bir form olan fosforilaz a’yı (PYG a) şekillendirir. Fosforilaz a, glikojen polimerlerinden glukoz 1-fosfatın serbest bırakılmasından sorumlu olan enzimdir.
Bir yolun örneği, glukagonun bir transmembran proteine bağlandığında ortaya çıkar. Transmembran protein, Gɑβ𝛾 ile etkileşir. Gɑ, Gβ𝛾’dan ayrılır ve transmembran proteini adenilat siklaz ile etkileşir. Adenilat siklaz, ATP’yi cAMP’ye dönüştüren bir katalizör görevi görür. cAMP, protein kinaz A ile bağlanır ve bu kompleks fosforilaz kinazı fosforile eder. Fosforile olmuş fosforilaz kinaz, fosforilazı fosforile eder. Fosforile olmuş fosforilaz, glikojenin glukoz 1-fosfat olarak glukoz birimlerini kesmesini sağlar.
Ek olarak, karaciğerde glikoliz ve glukoneogenez arasındaki koordineli kontrol, glikoliz için güçlü bir aktivatör olan fruktoz 2,6-bisfosfatın oluşumunu kataliz eden enzimlerin fosforilasyon durumuna göre ayarlanır. Glukagon tarafından başlatılan kaskad tarafından uyarılan protein kinaz A (PKA) enzim kendisi, hem fruktoz 2,6-bisfosfataz hem de fosfofruktokinaz-2 enzimlerini içeren bifonksiyonel polipeptit zincirinin tek bir serin kalıntısını fosforile eder. Bu glukagonun başlattığı kovalent fosforilasyon, birincisini aktive eder ve diğerini inhibe eder. Bu, fosfofruktokinaz-1’in (glikolizin temel düzenleyici adımı olan enzim) güçlü bir aktivatörü olan fruktoz 2,6-bisfosfatı düzenler, bu da onun oluşum hızını yavaşlatarak glikoliz yolu akışını engeller ve glukoneogenezin öne çıkmasını sağlar. Bu süreç, glukagonun bulunmadığı (ve dolayısıyla insülinin bulunduğu) durumlarda tersine çevrilebilir.
Glukagonun PKA üzerindeki uyarılması, hepatositlerde glikoliz enzimi pirüvat kinazını da etkisiz hale getirir.
Fizyoloji
Glukagon Üretimi
Bu hormon, pankreasın endokrin bölgesinde bulunan Langerhans adacıklarının alfa hücrelerinden sentezlenir ve salınır. Üretimi, genellikle normal seyrinde ilerler, amilin adlı peptit hormonunun (pankreatik β hücreleri ile insülinle birlikte salgılanan) etkisiyle baskılanır/düzenlenir. Plasma glukoz seviyeleri azaldığında, amilin salınımındaki azalma, alfa hücrelerinin baskılamasını ortadan kaldırarak glukagon salınımına olanak tanır.
Rodentlerde, alfa hücreleri adacıkların dış kenarında yer alır. İnsan adacık yapısı, çok daha az ayrıştırılmıştır ve alfa hücreleri, beta hücreleri ile çok yakın bir şekilde, adacık boyunca dağıtılır. Glukagon ayrıca, midedeki alfa hücreleri tarafından da üretilir.
Son araştırmalar, glukagon üretiminin pankreas dışında, muhtemelen bağırsakta gerçekleşebileceğini göstermektedir.
Glukagon Düzenlenmesi
Glukagon salgısı şu durumlarla tetiklenir:
- Hipoglisemi
- Epinefrin (β2, α2 ve α1 adrenerjik reseptörleri aracılığıyla)
- Arjinin
- Alanin (genellikle kas kaynaklı pirüvat/glutamat transaminasyonu)
- Asetilkolin
- Kolesistokinin
- Gastrik inhibe edici polipeptid
Glukagon salgısı şu durumlarla inhibe edilir:
- Somatostatin
- Amilin
- İnsülin (GABA aracılığıyla)
- PPARγ/retinoid X reseptör heterodimeri.
- Kanda artan serbest yağ asitleri ve keton asitleri.
- Artan üre üretimi
- Glukagon benzeri peptit-1
Glukagon Yapısı
Glukagon, 29 amino asit içeren bir polipeptittir. İnsanlardaki birincil yapısı: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH.
Polipeptit, 3485 dalton moleküler kütleye sahiptir. Glukagon, peptit (steroid olmayan) bir hormondur.
Glukagon, pankreatik adacık alfa hücrelerinde proglukagondan, proprotein konvertaz 2 tarafından parçalanarak üretilir. Bağırsaktaki L hücrelerinde, proglukagon, glicentin, GLP-1 (bir inkretin), IP-2 ve GLP-2 (bağırsak büyümesini teşvik eder) gibi alternatif ürünlere parçalanır.
Patoloji
Anormal derecede yüksek glukagon seviyeleri, glukagonoma gibi pankreas tümörleri tarafından tetiklenebilir; bu durum, nekrolitik migratuvar eritem, azalmış amino asitler ve hiperglisemi gibi belirtilere yol açar. Tek başına veya çoklu endokrin neoplazi tip 1 bağlamında ortaya çıkabilir.
Yüksek glukagon, teşhis edilmemiş veya kötü tedavi edilen tip 1 diyabetin hiperglisemik ketoasidozunun ana katkıda bulunan unsurlarından biridir. Beta hücreleri işlevlerini durdurduğunda, insülin ve pankreatik GABA artık glukagonun serbest salınımını baskılamak için mevcut değildir. Sonuç olarak, glukagon alfa hücrelerinden maksimum düzeyde salınır, bu da glikojenin glukoza hızlı bir şekilde parçalanmasına ve hızlı ketogenezine neden olur. Tip 1 diyabetli bazı yetişkinlerin, insülin olmaksızın somatostatin (glukagon üretimini inhibe eder) verildiğinde ketoasidoza yaklaşmanın ortalama 4 kat daha uzun sürdüğü bulunmuştur. Glukagonu inhibe etmek, diyabet tedavisinin popüler bir fikri olmuştur, ancak bazılarının, bunu yapmanın yeterince stabil kan glukozu olan hastalarda kırılgan diyabete yol açacağı konusunda uyarıda bulunduğu ifade edilmiştir.
Alfa hücrelerinin (ve dolayısıyla glukagonun) eksikliği, total pankreatikektomi durumunda kan glukozundaki aşırı değişkenliğin ana etkileyen faktörlerinden biri olarak görülmektedir.
Tarihçe
1920’lerde, Kimball ve Murlin pankreas özütlerini incelemiş ve hiperglisemik özelliklere sahip ek bir madde bulmuşlardır. Glukagonu 1923’te tanımladılar. Glukagonun amino asit dizilimi 1950’lerin sonlarında açıklanmıştır. Fizyoloji ve hastalıklar üzerindeki rolü hakkında daha kapsamlı bir anlayış, 1970’lerde, özel bir radyoimmunoassay geliştirildiğinde oluşturulmuştur.
