Kacheksi: Nedenleri, semptomları, tanısı ve tedavisi

Kakeksi, kaybedilen kasların beslenme takviyeleri ile tamamen geri alınamadığı, temel bir hastalıkla ilişkili karmaşık bir sendromdur. Kakeksiye yol açabilen çeşitli hastalıklar vardır; en yaygın olarak kanser, kalp yetmezliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kronik böbrek hastalığı ve AIDSdir. Bu durumların yol açtığı sistemik iltihap, metabolizma ve vücut kompozisyonunda olumsuz değişikliklere neden olabilir. Yetersiz kalori alımından kaynaklanan kilo kaybının aksine, kakeksi çoğunlukla yağ kaybına yerine kas kaybına yol açar. Kakeksinin teşhisi iyi tanımlanmış teşhis kriterlerinin olmaması nedeniyle zor olabilir. Kakeksi, temel hastalığın tedavisi ile iyileşebilir, ancak diğer tedavi yaklaşımlarının yararı sınırlıdır. Kakeksi, artan mortalite ve düşük yaşam kalitesi ile ilişkilidir.

Kakeksinin nedenleri nelerdir?

Kakeksi, çeşitli tıbbi durumlarla ilişkilendirilebilir, ancak en sık son evre kanserle ilişkilidir ve bu duruma kanser kakeksisi denir. Tüm kanser hastalarının yaklaşık %50’si kakeksiden muzdariptir. Üst gastrointestinal ve pankreas kanseri olan hastalarda kakeksi belirtisi gelişme sıklığı yüksektir. Kakeksinin prevalansı daha ileri evrelerde artmakta ve terminal kanser hastalarının %80’ini etkilediği tahmin edilmektedir.

Kalp yetmezliği, AIDS, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kronik böbrek hastalığı kakeksiye sıkça yol açan diğer durumlardır. Kakeksi ayrıca, ileri evre kistik fibrozis, multipl skleroz, motor nöron hastalığı, Parkinson hastalığı, demans, tüberküloz, çoklu sistem atrofi, civa zehirlenmesi, Crohn hastalığı, romatoid artrit ve çölyak hastalığı gibi diğer sistemik hastalıkların bir sonucu olarak da gelişebilir.

Kakeksi mekanizması

Bu hastalıkların kakeksiye neden olma mekanizması iyi anlaşılamamıştır ve muhtemelen birden fazla hastalık yolunun yer aldığı çok faktörlü bir durumdur. İnflamatuvar sitokinler, TNF (aynı zamanda “kakeksin” veya “kakektin” olarak da adlandırılır), interferon gamma ve interlökin 6 gibi merkezi bir rol oynamaktadır. TNF’nin iskelet kası ve yağ dokusu üzerinde doğrudan katabolik bir etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu mekanizma, reaktif oksijen türlerinin oluşumunu içerir ve bu da NF-κB transkripsiyon faktörünün artışına yol açar. NF-κB, sitokinleri ve sitokin reseptörlerini kodlayan genlerin bilinen bir düzenleyicisidir. Artan sitokin üretimi, proteoliz ve miyofibril proteinlerinin parçalanmasını tetikler. Sistemik iltihap ayrıca Akut/mTOR yolunun baskılanması yoluyla protein sentezini azaltır.

Çeşitli dokular ve hücre tiplerinin dolaşımdaki sitokinlerin artışında rol oynamabileceği bildirilse de, tümörlerin kendileri kanserlerde kakeksiyi teşvik eden faktörlerin önemli bir kaynağı olduğu gösterilmiştir. Tümör kaynaklı moleküller, lipid mobilizasyon faktörü, proteolizi indükleyen faktör ve mitokondriyal deşifre proteinleri gibi, protein tahribini indükleyebilir ve kakeksinin gelişimine katkıda bulunabilir. Kakekside kontrolsüz iltihap, dinlenme metabolizma hızının artmasına, bu da protein ve enerji kaynakları için isteklerin artmasına yol açabilir.

Kakekside beslenme kontrol döngülerinde değişimler olduğuna dair kanıtlar da vardır. Adipozitler tarafından salınan leptin hormonunun yüksek seviyeleri, hipotalamustaki oreksijenik ağda en güçlü beslenmeye teşvik eden peptit olan nöropeptit Y’nin salınımını engeller. Bu durum, yüksek metabolik enerji talebine rağmen enerji alımını azaltır.

Kakeksinin tanısı

Tanı kılavuzları ve kriterleri, kakeksinin yaygınlığına rağmen yalnızca yakın zamanda önerilmiştir ve değişken kriterler içermektedir. Kakeksinin temel özellikleri arasında progresif kas ve yağ kütlesinin azalması, azalmış gıda alımı, karbonhidrat, protein ve yağın anormal metabolizması, azalmış yaşam kalitesi ve artan fiziksel durum bozukluğu bulunmaktadır.

Geçmişte, kakeksinin ana ölçütü olarak vücut ağırlığı değişiklikleri kullanılmıştır; bunlar arasında düşük vücut kütle indeksi ve %10’dan fazla istem dışı kilo kaybı bulunmaktadır. Sadece ağırlığı kullanmak, ödem, tümör kitlesi ve genel populasyondaki obezite prevalansının varlığı ile sınırlıdır. Ağırlığa dayalı kriterler, vücut kompozisyonundaki değişiklikleri, özellikle de ince vücut kütlesinin kaybını dikkate almaz.

Kakeksi yükünün daha geniş bir değerlendirmesini sağlamak için, ağırlığın yanı sıra laboratuvar ölçütlerini ve semptomları da içeren tanı kriterleri önerilmiştir. Bu kriterler, son 12 ayda en az %5 kilo kaybı veya düşük vücut kütle indeksinin (22 kg/m²’den az) yanı sıra aşağıdaki üç özellikten en az üçünün varlığını içerir: kas gücünde azalma, yorgunluk, anoreksi, düşük yağsız kütle indeksi veya anormal biyokimya (artmış iltihap belirteçleri, anemi, düşük serum albümini). Kanser hastalarında, kakeksi, %5’ten fazla istem dışı kilo kaybında tanı konur. Vücut kütle indeksi 20 kg/m²‘den az olan kanser hastalarında, %2’den fazla istem dışı kilo kaybı sonrası kakeksi tanısı konur. Ayrıca, sarkopeni veya iskelet kası kütlesinin kaybı ile de tanı konulabilir.

Kakeksisi olan kişilerin değerlendirilmesinde kullanılacak laboratuvar belirteçleri arasında albumin, prealbumin, C-reaktif protein veya hemoglobini içerir. Ancak, laboratuvar metrikleri ve kesim değerleri farklı tanı kriterleri arasında standartlaştırılmamıştır. Akut faz reaktantları (IL-6, IL-1b, tümör nekroz faktörü-a, IL-8, interferon-g) bazen ölçülse de sonuçlarla zayıf bir ilişkiye sahiptir. Kakeksi geliştirebilecek kanserli bireyleri tanımlamak için spesifik biyomarkerler mevcut değildir.

Kakeksinin şiddetini daha iyi sınıflandırma çabasıyla, Cachexia Staging Score (CSS) ve Cachexia Score (CASCO) gibi çeşitli puanlama sistemleri önerilmiştir. CSS, kilo kaybı, kas fonksiyonunun sübjektif raporlaması, performans durumu, iştahsızlık ve laboratuvar değişikliklerini dikkate alarak hastaları kakeksi, ön kakeksi, kakeksi ve dirençli kakeksi kategorilerine ayırır. Kakeksi Puanı (CASCO) ise, bunlara ek olarak vücut ağırlığı kaybı, kompozisyon, iltihaplanma, metabolik bozukluklar, bağışıklık baskılanması, fiziksel performans, anoreksi ve yaşam kalitesini değerlendiren diğer bir geçerli puandır.

Vücut kompozisyonundaki değişimlerin değerlendirilmesi, kas kütlesini ve sağlığı non-invaziv ve maliyet etkin bir şekilde ölçme zorluğuyla sınırlıdır. Kas kütlesinin nicelendirildiği görüntüleme yöntemleri, biyoelektrik impedans analizi, bilgisayarlı tomografi, çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi (DEXA) ve manyetik rezonans görüntüleme gibi yöntemlerle araştırılmıştır, ancak geniş çapta kullanılmamaktadır.

Kakeksinin tanımı

Kakeksinin tanımlanması, tedavi edilmesi ve araştırılması, tarihsel olarak kabul edilen bir tanımın eksikliği nedeniyle sınırlı kalmıştır. 2011 yılında uluslararası bir konsensüs grubu kakeksiyi “yaşamsal kas kütlesinin (yağ kütlesinin kaybıyla ya da kayıpsız) sürekli bir kaybı ile tanımlanan çok faktörlü bir sendrom” olarak kabul edilmiştir; bu kayıp geleneksel besin desteği ile kısmen ama tamamen tersine çevrilemez.” şeklinde tanımlamıştır.

Kakeksi, malabsorpsiyon, anoreksia nervoza veya majör depresif bozukluktan kaynaklanan kötü beslenme nedeniyle oluşan kilo kaybından farklıdır. Yetersiz kalori alımından kaynaklanan kilo kaybı genellikle önce yağ kaybına, sonra kas kaybına yol açarken, kakeksi çoğunlukla kas kaybına neden olur. Kakeksi, yaşa bağlı kas kaybı olan sarkopeniden de farklıdır, ancak bu iki durum sıklıkla bir arada bulunur.

Kakeksinin tedavisi

Kakeksinin yönetimi, temel neden, genel prognoz ve etkilenen kişinin ihtiyaçlarına bağlıdır. Kakeksinin en etkili yönetim şekli, temel hastalık sürecinin tedavisidir. Örneğin, AIDS’ten kaynaklanan kakeksinin, yüksek etkinlikte antiretroviral tedavi ile azaltılmasıdır. Ancak, bu durum diğer hastalıklarda kakeksi sendromunu tersine çevirmek için genellikle mümkün olmayabilir veya yetersiz kalabilir. Kas kaybını azaltmaya yönelik yaklaşımlar arasında egzersiz, beslenme terapileri ve ilaçlar bulunmaktadır.

Egzersiz

Düzenli fiziksel egzersizi içeren tedavi, kakeksinin tedavisinde önerilmektedir çünkü egzersizin iskelet kası üzerinde olumlu etkileri vardır. Kakeksisi olan bireyler genellikle düşük fiziksel aktivite seviyeleri rapor eder ve çok azı egzersiz rutini uygular. Bunun sebebi, egzersiz yapmaya karşı düşük motivasyon ve egzersiz yapmanın semptomlarını kötüleştireceği veya zarar vereceği inancıdır.

İlaçlar

İştah arttırıcı ilaçlar, kakeksiyi tedavi etmek için gıda alımını artırmak amacıyla kullanılmaktadır, ancak kas kaybını önlemede etkili değildir ve zararlı yan etkilere yol açabilir. İştah arttırıcılar arasında glukokortikoidler, kanabinoidler veya megestrol asetat gibi progestinler bulunmaktadır. Bulantı belirtileri belirginse, antiemetikler, özellikle 5-HT₃ antagonisti gibi ilaçlar da kanser kakeksisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

Oxandrolone gibi anabolik-androjenik steroidlerin kakekside faydalı olabileceği düşünülmekte, ancak kullanımları en fazla iki hafta ile sınırlandırılmalıdır çünkü daha uzun süreli tedavi yan etkileri artırmaktadır. Preliminer çalışmalar thalidomidin faydalı olabileceğini öne sürse de, Cochrane incelemesi, bu ilacın kanser hastalarındaki kakeksinin tedavisindeki etkinliğine dair yeterli kanıt bulamamıştır.

Beslenme

Kakekside yaygın olarak görülen artırılmış metabolizma hızı ve iştah baskılanması, kas kaybını artırabilir. Kalori yoğun protein takviyeleri kullanan çalışmalar, en azından ağırlık stabilizasyonu sağlanabileceğini öne sürerken, bu çalışmalarda ince kas kütlesinde iyileşme gözlemlenmemiştir.

Takviyeler

Eksojen amino asitlerin, hem kas metabolizması hem de glukoneogenez için substratlar sağlayarak protein koruyucu metabolik yakıt olarak kullanılması araştırılmıştır. Dallı zincirli amino asitler olan lösin ve valin, protein parçalanma yollarının aşırı ekspresyonunu engellemeye yönelik potansiyel taşımaktadır. Glutamin, ileri evre kanser veya HIV/AIDS olan bireylerde kakeksiyi tersine çevirmeye yönelik oral takviye bileşeni olarak kullanılmıştır.

β-hidroksi β-metilbutirat (HMB), protein sentezini teşvik eden bir sinyal molekülü olarak işlev gören lösinin bir metabolitidir. Çalışmalar, kronik akciğer hastalığı, kalça kırığı ve AIDS ile ilişkili ve kanser ile ilişkili kakekside olumlu sonuçlar göstermiştir. Ancak, bu klinik çalışmaların pek çoğunda HMB, glutamin, arginin, lösin, yüksek diyet proteini ve/veya vitaminlerle kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılmıştır ve bu da HMB’nin tek başına etkinliğinin değerlendirilmesini sınırlamaktadır.

Epidemiyoloji

Kakeksinin prevalansı hakkında doğru epidemiyolojik veriler, değişen tanı kriterleri ve hastalığı taşıyan kişilerin yeterince tanımlanmaması nedeniyle yetersizdir. Kakeksinin herhangi bir hastalıktan etkilediği kişi sayısının Amerika Birleşik Devletleri’nde 5 milyondan fazla olduğu tahmin edilmektedir. Kakeksinin prevalansı artmakta olup, nüfusun yaklaşık %1’ini etkilediği tahmin edilmektedir. Asya’da prevalans daha düşük olsa da, büyük nüfus nedeniyle benzer bir yükü temsil etmektedir. Kakeksi, Güney Amerika ve Afrika’da da önemli bir sorundur.

Amerika Birleşik Devletleri’nde kakeksinin en yaygın nedenleri arasında nüfus prevalansına göre şunlar yer almaktadır: 1) KOAH, 2) kalp yetmezliği, 3) kanser kakeksisi, 4) kronik böbrek hastalığı. Kakeksinin prevalansı, kanser hastaları arasında %15-60 arasında değişmekte olup, terminal kanser hastalarında ise %80’e kadar çıkmaktadır. Bu geniş aralık, kakeksi tanımındaki farklılıklara, kanser populasyonlarındaki değişkene ve tanı zamanlamasına atfedilmektedir. KOAH veya kalp yetmezliği olan bireyler arasında kakeksi prevalansı daha düşük (tahminen %5 ila %20) olsa da, bu durumların çok sayıda olması, toplam kakeksi yükünü önemli ölçüde artırmaktadır.

Kakeksi, önemli işlev kaybına ve sağlık hizmetleri kullanımına katkıda bulunmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Ulusal Hastane Yatış Örneği kullanılarak yapılan tahminler, kakeksinin 2016’da 177,640 hastane yatışına neden olduğunu göstermektedir. Kakeksi, birçok kanser hastasının ölümü için doğrudan bir neden olarak kabul edilmekte olup, tahmini oran %22-40 arasındadır.